Жанто тц: Торговый центр «Приокский» Жанто-1 на пл. Маршала Жукова, 7Приокский район, Нижний Новгород

Содержание

Как доехать до Тц «Жанто» в Приокский Район на автобусе или маршрутке?

Общественный транспорт до Тц «Жанто» в Приокский Район

Не знаете, как доехать до Тц «Жанто» в Приокский Район, Россия? Moovit поможет вам найти лучший способ добраться до Тц «Жанто» от ближайшей остановки общественного транспорта, используя пошаговые инструкции.

Moovit предлагает бесплатные карты и навигацию в режиме реального времени, чтобы помочь вам сориентироваться в городе. Открывайте расписания, поездки, часы работы, и узнайте, сколько займет дорога до Тц «Жанто» с учетом данных Реального Времени.

Ищете остановку или станцию около Тц «Жанто»? Проверьте список ближайших остановок к пункту назначения: Пл. Маршала Жукова; Площадь Маршала Жукова; Ао «Термаль»; Кемеровская Улица.

Вы можете доехать до Тц «Жанто» на автобусе или маршрутке. У этих линий и маршрутов есть остановки поблизости: (Автобус) 1, 2, 43, 66, 72, 73, 77 (Маршрутка) Т-25, Т-35, Т-66

Хотите проверить, нет ли другого пути, который поможет вам добраться быстрее? Moovit помогает найти альтернативные варианты маршрутов и времени. Получите инструкции, как легко доехать до или от Тц «Жанто» с помощью приложения или сайте Moovit.

С нами добраться до Тц «Жанто» проще простого, именно поэтому более 930 млн. пользователей доверяют Moovit как лучшему транспортному приложению. Включая жителей Приокский Район! Не нужно устанавливать отдельное приложение для автобуса и отдельное приложение для метро, Moovit — ваше универсальное транспортное приложение, которое поможет вам найти самые обновленные расписания автобусов и метро.

«Фотоцентр на Гагарина» в Нижнем Новгороде

 «Фотоцентр на Гагарина» рад приветствовать Вас на нашем сайте.
 
Наша компания работает на полиграфическом рынке г.Нижнего Новгорода с ноября 2004 года.
 Основным направлением нашей деятельности является оперативное изготовление полиграфической продукции и фотоуслуги.  Мы дорожим своей репутацией и положением на рынке полиграфических и фото услуг и стараемся оправдать доверие своих клиентов.

Обратившись в наш центр оперативной полиграфии сегодня, Вы сможете уже через час получить готовые материалы. Оперативная полиграфия предполагает использование специальных технологий и материалов, которые позволяют печатать полиграфическую продукцию в срок от нескольких минут до нескольких часов — в зависимости от объема тиража.

Наши специалисты с учётом Ваших пожеланий выполнят разработку любого Вашего заказа на полиграфическую и сувенирную продукцию. 
Мы хорошо понимаем, что ждут наши клиенты от оперативной полиграфии, и готовы выполнить работу даже в срок от 1 часа!

Для постоянных клиентов мы делаем скидки на все виды работ и непосредственно на печать!
С нашей оперативной полиграфией удобно и просто.

 Срочные, горящие тиражи: визитки, листовки, открытки, календари, этикетки, фотосувениры и многое другое.

Гарантируем высокое качество оперативной полиграфии при минимальных сроках изготовления.

Доступная цена

Быстрое выполнение проектов

Работа на качество

Скидки

В нашей компании мы ценим каждого клиента и предлагаем демократические цены на все полиграфические услуги. Мы сотрудничаем, как с частными, так юридическими лицами. Наши полиграфические возможности достаточно широки и позволяют удовлетворить запросы даже взыскательного заказчика.

Полиграфические возможности

Обращаясь к нам, Вы можете быть уверены, что мы обеспечим высокое качество всех предоставляемых услуг. На сегодняшний день у нас можно заказать следующие виды услуг:

  • полноцветную, а также черно-белую печать;
  • широкоформатную печать;
  • изготовление визиток;
  • допечатную и послепечатную обработку;
  • производство сувениров, постеров и плакатов;
  • сканирование и копирование;
  • изготовление брошюр, календарей и тому подобное.

У нас можно заказать цифровую печать непосредственно с готовых макетов, либо в случае их отсутствия наши специалисты сделают это за вас, приняв во внимание все пожелания и нюансы. Все макеты перед печатью согласуются с заказчиком. На данный момент мы имеет современнейший парк оборудования, который дает возможность выполнить все послепечатные операции, позволяющие получить продукцию высокого качество. К примеру, это такие операции, как:

  • вырубка и брошюровка;
  • тиснение и биговка;
  • резка и фальцовка;
  • листоподборка, ламинирование и тому подобное.

Качество и гибкий подход к предоставлению услуг

Наша компания долгие годы работает в рекламно-полиграфическом деле и уже успела зарекомендовать себя как надежный и проверенный партнер. Сегодня нашими постоянными заказчиками выступают частные предприятия и госкомпании, кинотеатры, рестораны, рекламные агентства, заводы и банки. Приглашаем и Вас заключить с нами взаимовыгодное сотрудничество.

Мы с удовольствием принимаем любого заказчика: от менеджера крупного предприятия для печати многочисленных плакатов до простого студента, которому необходимо распечатать чертежи для сдачи курсовой. Мы принимаем в работу даже заказы срочного исполнения в больших объемах. Наше оборудование позволяет выполнять печать в больших объемах, а специалисты отличаются значительным опытом. Благодаря этому мы изготавливаем продукцию в минимальные сроки, обеспечиваем при этом самое высокое качество печати.

Если у вас имеются вопросы по изготовлению печатной продукции, то наши менеджеры всегда сориентируют и помогут определиться. Это касается формата, цвета, дизайнерского подхода, выбора материалов, цены и тому подобное. Оформить заказ в нашей компании не составит труда. А нашим постоянным клиентам мы предоставляем гибкую систему скидок.

адрес, телефон, режим работы, сайт, как добраться, отзывы

Перейти к контенту ‘; window.yaContextCb.push(()=>{ Ya.Context.AdvManager.render({ renderTo: ‘yandex_rtb_R-A-644425-8’, blockId: ‘R-A-644425-8’ }) }) } else { document.getElementById(«content-top-gl»).innerHTML = »; window.yaContextCb.push(()=>{ Ya.Context.AdvManager.render({ renderTo: ‘yandex_rtb_R-A-644425-9’, blockId: ‘R-A-644425-9’ }) }) } ‘; window.yaContextCb.push(()=>{ Ya.Context.AdvManager.render({ renderTo: ‘yandex_rtb_R-A-644425-4’, blockId: ‘R-A-644425-4’ }) }) } else { document.getElementById(«content1″).innerHTML = »; window.yaContextCb.push(()=>{ Ya.Context.AdvManager.render({ renderTo: ‘yandex_rtb_R-A-644425-1’, blockId: ‘R-A-644425-1’ }) }) }

Контакты

Адрес: Россия, Нижний Новгород, Московское шоссе, 9

Телефон: не указан

Режим работы: не указан

‘; window.yaContextCb.push(()=>{ Ya.Context.AdvManager.render({ renderTo: ‘yandex_rtb_R-A-644425-10’, blockId: ‘R-A-644425-10’ }) }) } else { document.getElementById(«content-middle-gl»).innerHTML = »; window.yaContextCb.push(()=>{ Ya.Context.AdvManager.render({ renderTo: ‘yandex_rtb_R-A-644425-11’, blockId: ‘R-A-644425-11’ }) }) }

Сайт: не указан

GPS координаты: 43.945271, 56.323448

Категория: Торговый центр Нижний Новгород

Жанто 3, Нижний Новгород, Московское шоссе, 9 на карте

Используйте интерактивную карту ниже, чтобы посмотреть, где находится, и как добраться до Жанто 3, Нижний Новгород, Московское шоссе, 9.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:

телефон, сайт и время работы

Учреждение функционирует как стоматологическая клиника, диагностический центр, центр медицинских комиссий, медицинская лаборатория, поликлиника для взрослых, медицинский центр и женская консультация, где работают врачи различных направлений, в том числе оториноларингологи, дерматологи и онкологи. Для вас доступны услуги кабинета вакцинации населения, процедурного кабинета и физиотерапии, а также лечение ЗППП. Офтальмологи, которые работают в учреждении, выписывают рецепты для изготовления очков. Помните, что выполнять проверку зрения необходимо до того, как вы выберете оправу: в некоторых случаях ее материал будет ограничен толщиной линз, которая, в свою очередь, непосредственно связана со степенью расстройства глазных функций и в частности с наличием или отсутствием астигматизма. В центре также есть аппарат для КВЧ. Миллиметровое излучение, воздействуя на ткани тела, ускоряет их регенерацию — процедура показана при длинном перечне заболеваний, в том числе бронхите, трофических язвах и пр. При этом она имеет и противопоказания, так что перед тем, как записаться в кабинет физиотерапии, необходимо проконсультироваться с терапевтом. Для тех, кому физиотерапия назначена комплексно во время лечения какого-то конкретного заболевания, здесь предлагается процедура гальванизации. Она заключается в том, что через прикрепленные к коже электроды на системы организма воздействует ток постоянной частоты и небольшой мощности. Это способствует снижению болевой чувствительности, улучшению обмена веществ. Если вы хотите воспользоваться услугой удаления зубного камня, в кабинете стоматологии вы найдете зубных врачей с соответствующим опытом. Они не только очистят вашу зубную эмаль от вредных отложений, но, кроме того, при необходимости расскажут о способах поддержания гигиены полости рта, которые способствуют их по возможности медленному повторному образованию. Кроме того, здесь оказываются услуги эстетической стоматологии, осуществляется рентгенологическая диагностика, лечение кариеса, пародонтита, пульпита и периодонтита, зубопротезирование, базовое лечение, чистка, отбеливание, удаление зубов, а также реставрация зубов. Центр также предлагает широкий выбор диагностических процедур: здесь можно сделать медосмотр, УЗИ, лабораторную диагностику, эндоскопию, функциональную диагностику, рентген и флюорографию. В стенах центра работает кабинет гинекологической хирургии. При необходимости здесь можно оформить больничный лист, медицинскую книжку, санаторно-курортную карту, справку в ВУЗ, справку на оружие, справки для занятий спортом (включая посещение бассейна). Организация располагается у метро Пролетарская, по адресу проспект Гагарина, 162а. Сайт компании: ekspert-clinic.ru. Обращаться можно по телефону: 78312610001. Приемные часы — Пн-Пт: 08:30 — 19:00.

ООО «Медицинский центр «Эксперт»» (Нижний Новгород): медсправки, медосмотры, анализы, исследования, консультации.

Медсправки, медосмотры, анализы, исследования, и консультации в Нижнем Новгороде — ООО «Медицинский центр «Эксперт»»

описание с сайта Медицинский центр Эксперт в ТЦ Жанто-2

Медицинский центр Эксперт в ТЦ Жанто-2 специализируется на удалении нерва зуба, эстетической стоматологии, панорамном снимке зубов, удалении зубов, ортопантомограмме, отбеливании зубов, консультации стоматолога, лечении десен, стоматологии, снимке зуба, комплексной чистке зубов, пломбировании зубов.

Медицинский центр Эксперт в ТЦ Жанто-2 находится в Нижнем Новгороде на проспекте Гагарина в Приокском районе. По всем вопросам обращайтесь по телефону 8 (831) 261-00-01 или на официальный сайт компании medexpertnn.ru.

Мы стараемся предоставлять актуальную информацию. Если вы обнаружили ошибку на этой странице, пожалуйста, сообщите нам об этом.

Медицинский центр Эксперт в ТЦ Жанто-2 (Гагарина) ⚕ — отзывы, телефон, адрес и время работы медицинского центра в Нижнем Новгороде

⚕  Адрес, телефон, часы работы «Медицинский центр Эксперт в ТЦ Жанто-2».

Учреждение функционирует как стоматологическая клиника, диагностический центр, центр медицинских комиссий, медицинская лаборатория, поликлиника для взрослых, медицинский центр и женская консультация, где работают врачи различных направлений, в том числе оториноларингологи, дерматологи и онкологи. Для вас доступны услуги кабинета вакцинации населения, процедурного кабинета и физиотерапии, а также лечение ЗППП. Офтальмологи, которые работают в учреждении, выписывают рецепты для изготовления очков. Помните, что выполнять проверку зрения необходимо до того, как вы выберете оправу: в некоторых случаях ее материал будет ограничен толщиной линз, которая, в свою очередь, непосредственно связана со степенью расстройства глазных функций и в частности с наличием или отсутствием астигматизма. В центре также есть аппарат для КВЧ. Миллиметровое излучение, воздействуя на ткани тела, ускоряет их регенерацию — процедура показана при длинном перечне заболеваний, в том числе бронхите, трофических язвах и пр. При этом она имеет и противопоказания, так что перед тем, как записаться в кабинет физиотерапии, необходимо проконсультироваться с терапевтом. Для тех, кому физиотерапия назначена комплексно во время лечения какого-то конкретного заболевания, здесь предлагается процедура гальванизации. Она заключается в том, что через прикрепленные к коже электроды на системы организма воздействует ток постоянной частоты и небольшой мощности. Это способствует снижению болевой чувствительности, улучшению обмена веществ. Если вы хотите воспользоваться услугой удаления зубного камня, в кабинете стоматологии вы найдете зубных врачей с соответствующим опытом. Они не только очистят вашу зубную эмаль от вредных отложений, но, кроме того, при необходимости расскажут о способах поддержания гигиены полости рта, которые способствуют их по возможности медленному повторному образованию. Кроме того, здесь оказываются услуги эстетической стоматологии, осуществляется рентгенологическая диагностика, лечение кариеса, пародонтита, пульпита и периодонтита, зубопротезирование, базовое лечение, чистка, отбеливание, удаление зубов, а также реставрация зубов. Центр также предлагает широкий выбор диагностических процедур: здесь можно сделать медосмотр, УЗИ, лабораторную диагностику, эндоскопию, функциональную диагностику, рентген и флюорографию. В стенах центра работает кабинет гинекологической хирургии. При необходимости здесь можно оформить больничный лист, медицинскую книжку, санаторно-курортную карту, справку в ВУЗ, справку на оружие, справки для занятий спортом (включая посещение бассейна). Организация располагается у метро Пролетарская, по адресу проспект Гагарина, 162а. Сайт компании: ekspert-clinic.ru. Обращаться можно по телефону: 78312610001. Приемные часы — Пн-Пт: 08:30 — 19:00.

Группа «Жанто» купила торговый центр в Городце Нижегородской области

Слияния и поглощения в России. Использование информации

Настоящий сайт, размещенная на нем информация, текстовые и графические материалы, средства индивидуализации, а также любые связанные с ними права принадлежат ООО Сбондс.ру (далее — Cbonds Group). Воспроизведение, изменение, распространение или иное использование указанной информации, полностью или частично, другими лицами без письменного согласия Cbonds Group запрещено.

Cbonds Group вправе без предварительного уведомления вносить изменения в любые разделы настоящего сайта, а также обновлять содержимое или прекращать работу отдельных разделов сайта или сайта целиком в любое время по своему собственному усмотрению.

Cbonds Group предпринимает разумные меры по сохранению конфиденциальности любой информации, которая может время от времени передаваться через данный сайт и, при этом, вправе использовать такую информацию, включая, помимо прочего, персональные данные, для предоставления информации об услугах Cbonds Group, а также раскрывать такую информацию своим работникам, представителям, агентам или аффилированным лицам, а также государственным органам, требующим раскрытия такой информации на законном основании.

Информация, размещенная на данном сайте, не предназначена для распространения или использо-вания в любом государстве или юрисдикции, где ее распространение является противоречащим применимому законодательству и/или требует какой-либо регистрации со стороны Cbonds Group.

Информация, содержащаяся в материалах настоящего сайта, если специально не оговорено иное, носит информационный вспомогательный характер и/или является исключительно частным суж-дением специалистов Cbonds Group, не является рекламой каких-либо финансовых инструментов, продуктов или услуг или предложением/рекомендацией совершать операции на рынке ценных бумаг, а равно не может быть использована в качестве допустимого доказательства при урегулировании споров в судебном или во внесудебном порядке.

Любые инвестиции в ценные бумаги, иные финансовые инструменты или объекты, упоминаемые в материалах сайта, могут быть связаны со значительным риском, могут оказаться неэффективными или неприемлемыми для той или иной категории инвесторов. Необходимо обладать определенными знаниями и опытом в финансовых вопросах, в вопросах оценки преимуществ и рисков, связанных с инвестированием в тот или иной финансовый инструмент.

Cbonds Group предпринимает разумные усилия для получения размещаемой на сайте информации из источников, по ее мнению, заслуживающих доверия, но Cbonds Group не делает никаких заверений в отношении того, что информация или оценки, содержащиеся на настоящем сайте, являются достоверными, точными, своевременными или полными.

Ни Cbonds Group, ни кто-либо из ее работников, представителей, агентов или аффилированных лиц не несет ответственности:
• в отношении финансовых результатов, полученных в практической деятельности на основании использования информации, содержащейся на настоящем сайте;
• за достоверность любой информации, приведенной в составе правомерно размещенных на сайте материалов из внешних источников, и любые последствия использования этой ин-формации;
• за убытки, вызванные или возникшие в связи с настоящим сайтом, доступом к нему или невозможностью такого доступа, его использованием, неисправностями или перерывами в работе сайта или в результате какого-либо иного действия или бездействия сторон, вовлеченных в создание сайта или предоставления данных, содержащихся на сайте, независимо от того, контролирует ли Cbonds Group, привлеченные Cbonds Group лица либо поставщики программного обеспечения или услуг обстоятельства на это влияющие;
• за убытки, причиненные компьютерным вирусом во время передачи или получения доступа к услугам или информации на настоящем сайте, или же причиненные другим компьютерным кодом или программным средством, которые могут использоваться для получения доступа, уничтожения информации, повреждения, прерывания или создания другой помехи для работы настоящего сайта или программного, аппаратного обеспечения, информации или имущества любого пользователя.

Некоторые интернет-сайты могут содержать указатели для перехода на данный сайт, при этом, Cbonds Group не несет ответственность за содержание таких сайтов или за предлагаемые через них продукты или услуги, равно как за убытки любого рода, возникающие в связи с доступом, использованием, функционированием или соединением с другими интернет-сайтами, осуществленными с настоящего сайта.

Любые риски, вызванные или возникшие в связи с использованием настоящего сайта, несут исключительно его посетители.

показать весь текстскрыть текст

Приход сети «Патэрсон» откладывается — Нижний Новгород 22 декабря

Нижегородская область, 22 декабря 2004, 10:05 — REGNUM Нижегородская компания «Жанто», которая собиралась сдать в аренду сетям супермаркетов «Патэрсон» торговые площади, передумала и заключила договор аренды с другим оператором — «Национальным торговым альянсом» (НТА). Как пишут «Ведомости», владельцы «Патэрсона» говорят, что теперь будут работать в Нижнем по франшизе и первый магазин откроется не раньше 2006 года.

Группа «Жанто» образована в 1989 году. В ее состав входят 25 разнопрофильных фирм. «Национальный торговый альянс» входит в группу «Продо-трейд», которой владеет компания Millhouse Capital, управляющая непрофильными активами акционеров «Сибнефти» и губернатора Чукотки Романа Абрамовича. НТА объединяет более 80 магазинов «Эконом», «Эконта», «Караван», «Компас» и «Пятачок», расположенных преимущественно в Поволжье. Годовой оборот, по данным самой компании, — 300 млн. долларов. Сеть супермаркетов «Патэрсон» принадлежит московской компании «Омега-97». В сеть входит более 30 супермаркетов. В 2003 году оборот сети, по данным компании, составил около 140 млн. долларов.

О намерении открыть в Нижнем Новгороде за три года от трех до восьми супермаркетов руководство торговой сети «Патэрсон» заявило еще в августе прошлого года. Осенью 2003 г. компания «Омега-97» заключила договор о намерениях с «Жанто», который планировал построить торговые центры на нескольких торговых площадках. Торговым оператором центров должен был выступить «Патэрсон».

Однако «Жанто» заключил соглашение об открытии в построенном торговом центре на «Приокском» гипермаркета «Эконта» с другим оператором — «Национальным торговым альянсом». Открытие торгового центра площадью 5500 кв. м состоится 25 декабря. Инвестиции в его строительство составили 3,5 млн. долларов. Скорее всего, НТА выступит оператором и в других торговых центрах «Жанто».

Кроме заявленных ранее четырех площадок «Жанто» до конца 2006 года планирует начать строительство торгового центра и на месте мещерского вещевого рынка. Общий объем инвестиций в строительство пяти торговых центров превысит 40 млн. долларов. Уже заключено предварительное соглашение с компаниями «Эльдорадо» и НТА.

Альянс с НТА и «Эльдорадо» глава группы «Жанто» Евгений Топтыгин объясняет тем, что руководство сети «Патэрсон» «тормозило проект». Возможно, у компании закончились средства, поскольку они развивают сеть «Патэрсон» и в других регионах, полагает Топтыгин.

В компании «Омега-97» считают, что нижегородский партнер поступил некорректно. Топ-менеджер «Омега-97» заявил, компания вложила в проект строительства торгового центра «несколько сотен тысяч долларов». Топтыгин же уверяет, что никаких вложений «Омега-97» не делала.

Кроме того, в июне 2004 года руководство самарской компании «Виктор и Ко Мегакомплекс на Московском», владеющей торговым комплексом площадью около 100 000 кв. м, разорвало отношения с сетью «Патэрсон». Арендодатель обвинил «Патэрсон» в невыполнении условий договора. А по версии москвичей, в «Мегакомплексе» хотели значительно повысить стоимость аренды. Ритэйлор обратился с иском в московский арбитраж и в октябре добился расторжения предварительного договора между сторонами. Кроме того, суд обязал «Мегакомплекс» выплатить «Патэрсону» неустойку в размере 100 000 долларов. Сейчас юристы «Патэрсона» подали иски по возмещению ущерба от прекращения торговли в «Мегакомплексе».

Разговор со Стивом Джанто, реж. неинвазивной диагностики. Кардиологическое тестирование

Norton Healthcare — крупнейшая система здравоохранения в Кентукки с более чем 40 отделениями в Луисвилле, штат Кентукки и его окрестностях, и более 1950 коек. По сравнению с другими поставщиками медицинских услуг в Луисвилле, штат Кентукки, Norton является лидером по доле рынка в пяти основных областях обслуживания. Это включает 46% всех госпитализаций, 61% всех родов, 53% всех посещений отделений неотложной помощи, 41% всех амбулаторных посещений и 50% всех операций.

Наиболее примечательными местами системы являются пять больниц неотложной помощи, расположенных в Метро Луисвилля:

.
  • Детская больница Косаир (263 лицензированных места) – единственная отдельно стоящая детская больница с полным спектром услуг в Кентукки
  • Больница Нортона Одюбона (480 лицензированных коек)
  • Norton Hospital & Norton Healthcare Pavilion (719 лицензированных коек)
  • Больница Norton Suburban (380 лицензированных коек)
  • Больница Нортона Браунсборо (127 лицензированных коек)

Кроме того, Norton Healthcare предоставляет услуги через двенадцать центров неотложной медицинской помощи в районе Луисвилля.

Coffey Medical : Спасибо, что нашли время поговорить со мной сегодня о том, чего вы достигли в своем отделении в отношении стандартизации диагностических тестов. Чего вы пытались достичь, когда приняли решение использовать программное обеспечение Philips Zymed Holter Software вместо решения Spacelabs Holter, которое вы использовали в некоторых из ваших офисов?

Стив : Решающим фактором для нас в пользу использования Philips Zymed было то, что мы хотели больше использовать нашу систему управления ЭКГ Tracemaster Vue, а также иметь стандартное программное обеспечение, которое мы могли бы лучше использовать во всех отделениях Norton Healthcare, чтобы врачи могли заказывать и просматривать холтеровские исследования из любой точки мира.

Coffey : Были ли какие-либо клинические проблемы, которые заставили вас выбрать Zymed?

Steve : Я работал с Zymed раньше, и мне понравилась система. Я чувствовал, что четкость ЭКГ, поступающей от системы, была лучше при подключении EASI. Легкие регистраторы также были плюсом для пациентов.

Коффи : В итоге получилось довольно много локаций, не так ли?

Стив : Помимо 5 больниц, у нас есть 30 центров телемедицины, на которых врачи могут заказать холтеровское исследование, а пациенты могут пойти домой с холтеровским регистратором.

Coffey : Сколько холтеровских исследований вы проводите ежемесячно?

Стив : Мы проводим более 500 холтеровских исследований в месяц.

Coffey : Удалось ли вам зафиксировать какие-либо цифры того, что вы получили, стандартизировав свою систему с помощью программного обеспечения Zymed Holter?

Стив : Мы добавили больницы и клиники в Луисвилле и на юге Индианы, которые теперь используют наши услуги Zymed Holter для тестирования пациентов — они не являются частью Norton Healthcare, но направляют пациентов к нам.

Coffey : Как вы предлагаете эту услугу другим больницам? Почему они принимают ваше предложение?

Стив : В первую очередь, некоторые из наших кардиологов работают в небольших больницах и клиниках (в штате которых нет кардиолога), которые могут находиться в 30 милях или более от больницы Нортон.

Coffey : Как вы обрабатываете выставление счетов в этой ситуации?

Стив : Больница или клиника телемедицины выставляет счет за техническую часть и плату за подключение, в то время как читающий кардиолог выставляет счет за профессиональный компонент.Затем Norton взимает с участвующей больницы плату за фактическое холтеровское сканирование и создание отчета.

Coffey : Как ваши врачи принимают решение о проведении холтеровского исследования? Есть ли у вас какие-либо стандарты лечения, когда следует назначать холтеровское исследование вашим лечащим врачам?

Стив : Врачи должны посмотреть на результаты предыдущего тестирования и определить, уместно ли назначение холтеровского исследования. На наших телемедицинских площадках, где нет в штате врача-кардиолога, пациенту могут поставить холтеровский регистратор, а затем отправить нам данные на сканирование.Затем наши кардиологи оценивают отчет Холтера и определяют, нужно ли пациенту прийти для дальнейшего тестирования и лечения.

Coffey : Как услуги холтеровского мониторирования на сайтах телемедицины помогли вашим врачам и их пациентам?

Стив : Некоторые из наших врачей обслуживают эти клиники, и им легче делиться результатами холтеровского обследования со своими пациентами во время последующих посещений. Я уверен, что у нас были пациенты, которым устанавливали кардиостимуляторы в результате того, что мы предлагали услуги холтеровского мониторирования в этих центрах.Клиники могут предложить тест без затрат на приобретение системы Холтера.

Coffey : Как вы справляетесь с рабочим процессом для этих вспомогательных сайтов?

Стив : Мы получаем данные холтеровского мониторирования удаленно со спутниковой площадки, используя Zymed Remote Link. После сканирования исследования и создания холтеровского отчета мы отправляем окончательный отчет обратно на спутник с помощью Zymed Remote Link и предоставляем копию лечащему врачу.Затем лечащий врач входит в отдел транскрипции учреждения и диктует отчет.

Coffey : Как вносить отчеты в медицинскую карту пациента?

Стив : Мы находимся в процессе перехода с Meditech на Epic. В настоящее время мы сканируем окончательные отчеты Холтера в Meditech.

Coffey : Как включить отчет врача о результатах обследования в карту пациента?

Стив :  Они смотрят на инвентарный номер.Таким образом, все, что отсканировано, прикрепляется к этому инвентарному номеру.

Coffey Планируете ли вы внести какие-либо изменения в этот процесс в будущем?

Стив : После того, как больница завершит переход с Meditech на Epic, мы сосредоточимся на оптимизации процесса, размещая отчеты Холтера онлайн, чтобы врачи могли их читать, редактировать и подтверждать в электронном виде, все они связаны с цифровой картой пациента.

Коффи Спасибо, Стив, за ваше время.

Джойс Манна Янто — Школа права

Докладчик, «Правовые исследования и этические соображения в 2021 году», презентация Virginia CLE, Virginia CLE Foundation (октябрь 2021 г.)


Участник дискуссии «Coffee Talk: Making Meetings Matter», ежегодное собрание AALL, Американская ассоциация юридических библиотек (июнь 2021 г.)


Докладчик, «Педагогические технологии и информационная этика», Ежегодное собрание AALL, Американская ассоциация юридических библиотек (июль 2019 г.)


«Этика руководителей и подчиненных поверенных», мероприятие CLE: темы трудового и трудового права, Общество закона о животных Ричмонда / Национальная гильдия юристов / Обзор закона об общественных интересах (апрель 2019 г.)


Координатор и спикер, «Введение студентов в правильное состояние ума: обучение юридическим исследованиям штата для информационной грамотности», Ежегодное собрание SEAALL, Юго-восточное отделение Американской ассоциации юридических библиотек (апрель 2018 г.)


«Library Metrics», Весеннее собрание VALL, Ассоциация юридических библиотек Вирджинии (март 2018 г.)


Координатор и докладчик, «Финансирование профессионального развития», ежегодное собрание VLA/VALL, Библиотечная ассоциация Вирджинии/Ассоциация юридических библиотек Вирджинии (октябрь 2017 г.)


Координатор и докладчик, «Покажи мне деньги: финансирование профессионального развития», Ежегодное собрание AALL, Американская ассоциация юридических библиотек (июль 2017 г.)


Докладчик, «Этические соображения при консультировании клиентов GLBT», Весенний симпозиум CLE, Коллегия адвокатов по акциям штата Вирджиния (март 2016 г.)


«Неюридические базы данных: поиск новостей и статистики», осенняя встреча VALL, Ассоциация юридических библиотек Вирджинии (октябрь 2015 г.)


Докладчик, «Конфиденциальность на рабочем месте», Ежегодное собрание VLA/VALL, Библиотечная ассоциация Вирджинии/Ассоциация юридических библиотек Вирджинии (октябрь 2015 г.)


Координатор и докладчик, «Основы найма: лучшие практики», Ежегодное собрание SEAALL, Юго-восточное отделение Американской ассоциации юридических библиотек (апрель 2015 г.)


Докладчик, «Конфиденциальность на рабочем месте: оксюморон или реальность», Ежегодное собрание SEAALL, Юго-восточное отделение Американской ассоциации юридических библиотек (апрель 2015 г.)


Координатор и докладчик, «Жизненный цикл трудовых отношений: от найма до увольнения», Ежегодное собрание AALL, Американская ассоциация юридических библиотек (июль 2014 г.)


Докладчик, «Разговор о кофе: трудные разговоры», Ежегодное собрание AALL, Американская ассоциация юридических библиотек (июль 2013 г.)


Координатор и докладчик, «Анатомия неудачи: когда вам нужно кого-то уволить», Ежегодное собрание SEAALL, Юго-восточное отделение Американской ассоциации юридических библиотек (март 2012 г.)


«Основание ассоциации юридических библиотек», Учредительное собрание Чилийской ассоциации юридических библиотек, Чилийская ассоциация юридических библиотек (апрель 2011 г.)


Динамик, «Голливуд vs.Реальность: этика CLE», Майское собрание VWAA, Ассоциация женщин-юристов Вирджинии (май 2009 г.)


Координатор и докладчик, «Как управлять своим боссом», Ежегодное собрание SEAALL, Юго-восточное отделение Американской ассоциации юридических библиотек (март 2008 г.)


Координатор и докладчик, «Правовые ресурсы и исследования для библиотекарей, не являющихся юристами», Ежегодное собрание VLA, Библиотечная ассоциация Вирджинии (ноябрь 2007 г.)


Докладчик, «Что делать, если ваш бюджет перешел на диету Адкинса», Ежегодное собрание SEAALL, Юго-восточное отделение Американской ассоциации юридических библиотек (апрель 2005 г.)


Докладчик, «Конфиденциальность электронной почты на рабочем месте», осенняя встреча VALL, Ассоциация юридических библиотек Вирджинии (ноябрь 2004 г.)


Докладчик, «Когда вы впервые поняли, что ваша электронная почта не является конфиденциальной», Ежегодное собрание VLA, Библиотечная ассоциация Вирджинии / Ассоциация юридических библиотек Вирджинии (октябрь 2004 г.)


Координатор и докладчик, «Создание мощных веб-презентаций без подключения к Интернету», Ежегодное собрание AALL, Американская ассоциация юридических библиотек (июль 2004 г.)


«Библиотечные записи и закон: как Патриотический закон США и другие законы влияют на нас», AnnulalMeeting Библиотечной ассоциации Нью-Джерси, Библиотечная ассоциация Нью-Джерси (апрель 2004 г.)


Докладчик, «Библиотечные записи и закон: как на нас влияют Патриотический акт США и другие законы», Ежегодное собрание VLA, Библиотечная ассоциация Вирджинии (ноябрь 2003 г.)


«Разнообразные вопросы, обширные ресурсы», Весеннее собрание VALL, Ассоциация юридических библиотек Вирджинии (апрель 2002 г.)


Координатор и модератор, «Приобретение и контроль над электронными юридическими ресурсами в 21 веке», Ежегодное собрание AALL, Американская ассоциация юридических библиотек (июль 2000 г.)


Координатор, «Аутентификация электронных доказательств», Ежегодное собрание AALL, Американская ассоциация юридических библиотек (июль 1998 г.)


Координатор, модератор и докладчик, «Маркетинг себя: распространенные ошибки поиска работы», Ежегодное собрание AALL, Американская ассоциация юридических библиотек (июль 1998 г.)


Координатор, «Паладин Энтерпрайзис, Инк.»против Райс», Ежегодное собрание AALL, Американская ассоциация юридических библиотек (июль 1998 г.)


Координатор и докладчик, «30 ловушек, которых следует избегать при внедрении программы Madatory Laptop», ежегодное собрание CALI, Центр компьютерных юридических инструкций (июнь 1998 г.)


«Поиск юридической информации в Ричмонде и в мире (широкая сеть)», Ежегодное собрание RALA, Ричмондская ассоциация помощников по правовым вопросам (1997 г.)


Докладчик, «Как справиться с сокращением бюджетов», весеннее собрание VALL, Ассоциация юридических библиотек Вирджинии (апрель 1996 г.)


Директор и докладчик, «Основные приобретения», Ежегодное собрание AALL, Американская ассоциация юридических библиотек (июль 1992 г.)


Координатор, модератор и спикер, «Покупать или не покупать, вот в чем вопрос: потерянные листы и их содержание», Ежегодное собрание AALL, Американская ассоциация юридических библиотек (июль 1991 г.)


Докладчик, «Привлечение умов, желающих знать: реализация потенциала автоматизированных систем сбора данных», Ежегодное собрание AALL, Американская ассоциация юридических библиотек (июнь 1990 г.)


Координатор и модератор, «В ежевику: покровитель Pro Se и юридический библиотекарь», Ежегодное собрание AALL, Американская ассоциация юридических библиотек (июнь 1990 г.)


Докладчик, «Автоматизация серийного контроля», Ежегодное собрание SEAALL, Юго-восточное отделение Американской ассоциации юридических библиотек (апрель 1988 г.)

Путеводитель по юридическим исследованиям в Вирджинии

Редактор

Джойс Манна Янто , Библиотека юридического факультета Ричмондского университета (развернуть/свернуть биографию)

Джойс Манна Джанто, редактор этой книги и автор главы 10, является заместителем директора юридической библиотеки Уильяма Тейлора Мьюза Ричмондского университета.До назначения на должность заместителя директора она работала библиотекарем по комплектованию (1982–1989 гг.) и заместителем директора по развитию коллекций (1989–1991 гг.). Она преподает юридические исследования на первом курсе программы «Навыки юриста» и «Профессиональная ответственность». Она очень активна в профессиональном плане, работала президентом Ассоциации юридических библиотек штата Вирджиния и Юго-восточного отделения Американской ассоциации юридических библиотек. Она также работала сначала казначеем, а затем президентом Американской ассоциации юридических библиотек.Она много публиковалась как в юридических, так и в библиотечных изданиях и выступала на конференциях и программах CLE на международном, национальном, региональном, государственном и местном уровнях. Г-жа Янто получила степень бакалавра наук. из Пенсильванского государственного университета Кларион, M.L.S. из Университета Питтсбурга и степень доктора права из Университета Ричмонда.

Авторы

Кристофер Д. Бирн, Юридическая библиотека Вольфа, Юридическая школа Уильяма и Мэри (развернуть/свернуть биографию)

Кристофер Д.Бирн, соавтор главы 7, является руководителем отдела исследований и обучения Юридической библиотеки Вольфа юридической школы Уильяма и Мэри. Он преподает юридические исследования в рамках программы юридических исследований и письма юридической школы, а также зарубежных и международных исследований. Он получил степень бакалавра гуманитарных наук. из Колледжа Гамильтона, M.L.I.S. из Университета Род-Айленда и степень доктора права из Гарварда.

Фредерик В. Дингледи, Юридическая библиотека Вольфа, Юридическая школа Уильяма и Мэри (развернуть/свернуть биографию)

Фредерик В.Динглди, соавтор главы 7, является старшим справочным библиотекарем в юридической библиотеке William & Mary’s Wolf. Он преподает юридические исследования в рамках программы юридических исследований и письма юридической школы, а также зарубежных и международных исследований. Г-н Динглди — бывший президент Ассоциации юридических библиотек штата Вирджиния. Он получил степень бакалавра наук. из Пенсильванского государственного университета, M.A.L.I.S. Университета Висконсин-Мэдисон и степень доктора юридических наук юридического факультета Университета Миннесоты.

Джон Д.Eure , Johnson, Ayers & Matthews, P.L.C. / Роанок (развернуть/свернуть биографию)

Джон Д. Юр, автор главы 1, является сотрудником юридической фирмы Johnson, Ayers & Matthews, P.L.C. Он является членом Коллегии адвокатов штата Вирджиния, Коллегии адвокатов Вирджинии, Ассоциации адвокатов защиты Вирджинии и Американской ассоциации юристов. Он возглавляет редакционный совет The Journal of Civil Litigation, ежеквартального журнала, издаваемого Ассоциацией адвокатов защиты Вирджинии.Г-н Эр читал лекции на семинарах по непрерывному юридическому образованию по апелляционной практике, написанию юридических документов и вопросам страхового покрытия, а также читал лекции в государственных школах города Роанок о Шекспире, Реставрации и британской литературе восемнадцатого века. Он получил степень бакалавра с отличием в Йельском университете, а также степень магистра и доктора права в Университете Вирджинии.

Кристин Гловер , Библиотека юридического факультета Университета Вирджинии (развернуть/свернуть биографию)

Кристин Гловер, соавтор главы 6, работает библиотекарем-исследователем в Школе права Университета Вирджинии Артура Дж.Юридическая библиотека Морриса. Она преподает передовые юридические исследования. Г-жа Гловер получила степень A.B. Гарвардского университета и степень доктора права юридического факультета Университета Вирджинии.

Мари Саммерлин Хэмм , Библиотека юридического факультета Университета Риджент (развернуть/свернуть биографию)

Мари Саммерлин Хэмм, автор Главы 4, является помощником директора юридической библиотеки по развитию коллекций и адъюнкт-профессором права в Школе права Риджентского университета, где она преподавала как первокурсники, так и продвинутые юридические исследования и курсы письма.Она является активным членом American Inn of Court имени Джеймса Кента, Ассоциации американских юридических школ, Ассоциации директоров по написанию юридических текстов, Института юридического письма, Американской ассоциации юридических библиотек, Юго-восточного отделения Американской ассоциации юридических библиотек. и бывший президент Ассоциации юридических библиотек штата Вирджиния. Г-жа Хэмм с отличием получила степень бакалавра наук в колледже Маунт-Олив, степень магистра права с отличием в Сиракузском университете и степень доктора юридических наук в Школе права Университета Риджент, где она работала в качестве члена судебной экспертизы.

Дженнифер Март-Райс , Библиотека юридического факультета Университета Вашингтона и Ли (развернуть/свернуть биографию)

Дженнифер Март-Райс, автор главы 8, является руководителем службы по сбору платежей и инструктором по юридическим исследованиям в Юридической библиотеке Уилбура К. Холла при Школе права Университета Вашингтона и Ли. В дополнение к своим обязанностям, связанным с приобретением и услугами по сбору платежей, она преподает юридические исследования в учебной программе первого года обучения и проводит исследовательские занятия и занятия для студентов старших курсов.До прихода в Washington and Lee она работала заместителем директора по закупкам, сериалам и развитию коллекций, а также доцентом юридического библиотечного обслуживания в Университете Северного Кентукки. Она также работала в комитете по учебной программе юридической школы, а также в учебном и бюджетном комитетах университетов, а также преподавала 1L Legal Research, Advanced Legal Research и вводный курс для первокурсников колледжей. Г-жа Март-Райс получила степень бакалавра. из Университета Индианы (Блумингтон), Дж.D. из Университета Северного Кентукки и M.S.L.S. из Университета Кентукки.

Alexis Fetzer Sharp , Hunton & Williams LLP / Richmond (развернуть/свернуть биографию)

Алексис Фетцер Шарп, соавтор главы 3, работает справочным библиотекарем в Ричмондском офисе компании Hunton & Williams LLP. Ранее она работала библиотекарем справочно-исследовательской службы в юридической библиотеке Уильяма Тейлора Мьюза Ричмондского университета. Она преподавала юридические исследования на первом курсе юридической школы по программе Lawyering Skills, U.S. Legal Research and Writing, курс LL.M. студентов и передовых юридических исследований в области иностранного и международного права, а также читал приглашенные лекции по темам международных юридических исследований. Она активно работает в Американской ассоциации юридических библиотек, занимая руководящие должности в отделах иностранного, международного и сравнительного права, профессионального роста и продвижения, а также исследований, обучения и покровительских услуг. Она также является активным членом Юго-восточного отделения Американской ассоциации юридических библиотек и Вирджинской ассоциации юридических библиотек.Г-жа Шарп получила степень бакалавра наук, доктора юридических наук/дипломного образования и степень M.L.I.S. из Университета штата Луизиана, где она также работала сотрудником библиотеки.

Роджер В. Скалбек , Библиотека юридического факультета Ричмондского университета (развернуть/свернуть биографию)

Роджер В. Скалбек, автор главы 9, является заместителем декана библиотечных и информационных служб и доцентом права Ричмондского университета. Г-н Скалбек преподает юридические исследования на первом курсе программы «Навыки юриста», а также курс углубленного изучения права.Г-н Скалбек является активным членом Американской ассоциации юридических библиотек, где он работал в консультативном комитете, занимающемся вопросами авторского права и доступа к правительственной информации. Он часто говорит и пишет о роли технологий в юридической профессии и является активным сторонником программ по расширению доступа к правосудию с помощью технологий. Он получил степень бакалавра гуманитарных наук. из колледжа Макалестер, M.L.I.S. из Доминиканского университета и степень доктора права из Университета Джорджа Мейсона (ныне Юридическая школа Антонина Скалии).

Гейл Уоррен , Государственная юридическая библиотека, Верховный суд Вирджинии (развернуть/свернуть биографию)

Гейл Уоррен, автор главы 2, является библиотекарем по правовым вопросам Верховного суда штата Вирджиния и занимает эту должность с сентября 1982 года. Г-жа Уоррен была принята в Коллегию адвокатов штата Вирджиния в 1982 году и является членом Образовательной Раздел юристов. С 1991 по 2000 год работала адъюнкт-профессором права в Т.К. Юридическая школа Уильямса Ричмондского университета.Она активно работает в Американской ассоциации юридических библиотек и занимала руководящие должности в AALL, специальной секции государственных юридических библиотек AALL и Ассоциации юридических библиотек штата Вирджиния. Г-жа Уоррен была назначена в Комиссию по доступу к правосудию штата Вирджиния в ноябре 2013 года. Она получила степень бакалавра юридических наук. из Университета Джеймса Мэдисона, JD из Университета Ричмонда и M.S.L.S. из Католического университета Америки.

Эми Уортон , Библиотека юридического факультета Университета Вирджинии (развернуть/свернуть биографию)

Эми Уортон, соавтор главы 6, библиотекарь по исследованиям и новым технологиям юридического факультета Университета Вирджинии Артура Дж.Юридическая библиотека Морриса. Она преподает передовые юридические исследования в Школе права. Г-жа Уортон была президентом Ассоциации юридических библиотек штата Вирджиния (2013–2014 годы) и является активным членом Американской ассоциации юридических библиотек. Она получила степень бакалавра искусств. из Университета Вирджинии, степень доктора права юридического факультета Университета Джорджа Мейсона (ныне юридический факультет Антонина Скалии) и степень M.L.I.S. из Университета Оклахомы.

Гейл Ф. Цвирнер , Публичная библиотека Ричмонда (развернуть/свернуть биографию)

Гейл Ф.Цвирнер, автор главы 5, в настоящее время является президентом Совета публичной библиотеки города Ричмонда. Перед выходом на пенсию она была начальником службы доступа в библиотеке юридического факультета Ричмондского университета. Находясь в Ричмонде, она преподавала юридические исследования в рамках программы «Навыки юриста». Прежде чем поступить на факультет Ричмондского университета, она была старшим справочным библиотекарем в Ричмондском офисе компании Hunton & Williams. Она является бывшим президентом Ассоциации юридических библиотек Вирджинии и в этой ассоциации помогла инициировать проект по созданию Административного кодекса Вирджинии.Г-жа Цвирнер также была внештатным преподавателем Школы библиотечных и информационных наук Католического университета Америки. Она получила степень бакалавра искусств. из Juniata College и M.S.L.S. из Католического университета Америки.

Новые сведения об антагонистах рецепторов двойного орексина и их потенциальной роли в терапии бессонницы

J Clin Sleep Med. 2018 15 августа; 14 (8): 1399–1408.

Кайла Янто

1 Факультет психологии, Университет Св. Томаса, Сент-Луис.Paul, Minnesota

J. Roxanne Prichard

1 Факультет психологии, University of St. Thomas, St. Paul, Minnesota

Snigdha Pusalavidyasagar

2 Университет Миннесоты, Миннеаполис, Миннесота

1 Факультет психологии, Университет Сент-Томас, Сент-Пол, Миннесота

2 Отделение пульмонологии, аллергии, интенсивной терапии и медицины сна, Миннесотский университет, Миннеаполис, Minnesota

Адрес для корреспонденции: Snigdha Pusalavidyasagar, MD, FAASM, Отделение пульмонологии, интенсивной терапии и медицины сна, Отделение внутренней медицины, Миннесотский университет, Миннеаполис, MN Телефон: (612) 624-0999, [email protected]

Поступила в редакцию 22 августа 2017 г.; Пересмотрено 12 мая 2018 г.; Принято 5 июня 2018 г.

Авторские права © Американская академия медицины сна, 2018 г. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Цели исследования:

Существующие фармакологические варианты лечения бессонницы недостаточно удовлетворяют потребности всех пациентов с бессонницей. Одобренные методы лечения не всегда эффективны для улучшения засыпания и поддержания сна, а также имеют сложные профили безопасности.Эти ограничения подчеркивают неудовлетворенную потребность в дополнительных лекарствах и стратегиях лечения. Первоначальные исследования показывают, что двойные антагонисты рецепторов орексина (DORA) могут предложить дополнительный фармацевтический вариант лечения бессонницы у некоторых пациентов.

Методы:

Мы провели обзор существующей литературы по двойным антагонистам рецептора орексина в базах данных PubMed, используя поисковые термины «антагонист рецептора орексина», «алморексант», «филорексант», «лемброексант» и «суворексант»; поиск ограничивался первичными исследовательскими статьями на английском языке, клиническими испытаниями и обзорами.

Результаты:

Воздействие на систему рецепторов орексина для лечения бессонницы предлагает дополнительный и альтернативный фармакологический подход к более распространенному седативному снотворному лечению агонистами гамма-аминомасляной кислоты. Эффективность недостаточно хорошо изучена в современной литературе; тем не менее, литература предполагает эффективность. Доклинические отчеты также указывают на потенциальную возможность лечения людей с сопутствующими болезнями Альцгеймера и бессонницей.

Выводы:

ДОРА являются дополнительным средством лечения бессонницы.Необходимы дополнительные клинические испытания, чтобы тщательно оценить их безопасность и эффективность у нескольких подклассов людей с бессонницей. Учитывая опубликованную литературу, оправдано прямое сравнение с существующими методами лечения бессонницы.

Образец цитирования:

Janto K, Prichard JR, Pusalavidyasagar S. Новые данные о антагонистах рецепторов двойного орексина и их потенциальной роли в лечении бессонницы. J Clin Sleep Med. 2018;14(8):1399–1408.

Ключевые слова: Болезнь Альцгеймера, двойные антагонисты рецепторов орексина, гериатрия, бессонница это самое распространенное расстройство сна. 2 , 3 О симптомах перемежающейся бессонницы сообщалось не менее чем у 33% взрослых, в то время как о хронических нарушениях сна сообщалось у 10–22% взрослых. 4 8 Расстройство характеризуется жалобами на трудности с засыпанием, трудности с засыпанием, частые приступы бодрствования в течение ночи, раннее пробуждение с невозможностью заснуть и ощущение сна не восстанавливает силы и часто сочетается с сердечно-сосудистыми заболеваниями и расстройствами настроения, такими как депрессия и тревога. 9 12 Пациенты с бессонницей могут испытывать ухудшение общего состояния здоровья из-за сопутствующих симптомов дневной усталости и снижения когнитивных, социальных и физических функций. 8 Бессонница представляет собой огромное экономическое бремя, обходящееся Соединенным Штатам приблизительно в 63 миллиарда долларов в год в результате увеличения числа несчастных случаев на производстве, увеличения количества прогулов на работе, снижения производительности труда и увеличения использования ресурсов здравоохранения. 13 13 , 14 Бессонница была замешана в более высоком риске самоубийства истина 15 и обострение нарушений настроения, 5 , 16 и также воскреснут в патогенезе болезни Альцгеймера ( ОБЪЯВЛЕНИЕ). 17 Таким образом, эффективное лечение бессонницы имеет долгосрочные преимущества для пациентов, помимо улучшения сна.

Когнитивно-поведенческая терапия бессонницы (КПТ-I) является этически предпочтительным методом лечения бессонницы.CBT-I — это официальная программа, предлагаемая специалистами по поведенческому сну, цель которой, среди прочего, состоит в том, чтобы реструктурировать неадекватные мысли и практики пациента в отношении сна, устранить факторы возбуждения, которые препятствуют сну, использовать методы релаксации и обеспечить обучение циркадным ритмам. Процедуры КПТ-И часто могут быть эффективными при последовательном применении, но приверженность пациентов к этим вмешательствам может быть нарушена или ограничена. 18 , 19 Некоторые пациенты отказываются от КПТ-I, предпочитая вместо этого лекарства.Кроме того, попытки вмешательств, подобных КПТ-I, в стационарных популяциях могут оказаться невозможными из-за нехватки персонала. Безопасные фармакологические подходы имеют значение для таких групп пациентов. Лекарства для сна или возбуждения в учреждениях уже давно являются областью регулирующего надзора из-за риска использования таких психотропных препаратов, присутствующих в таких условиях. 20

Варианты фармакологического лечения бессонницы, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), включают безрецептурные антигистаминные препараты, бензодиазепины, агонисты небензодиазепиновых рецепторов (BzRAs), трициклические антидепрессанты и агонисты мелатонина , 22 ().Не-BzRA, которые представляют собой гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), действующие снотворно, остаются распространенным фармакологическим средством для краткосрочного и долгосрочного лечения как первичной, так и вторичной бессонницы. Количество рецептов, выписанных на седативные/снотворные средства, значительно увеличилось за последние 20 лет. 23 Данные Национального центра медицинской статистики за 2005–2010 гг. показывают, что более 4% взрослых в США старше 19 лет сообщали об использовании рецептурных снотворных за последний месяц. 24

Таблица 1

Краткое изложение утвержденных FDA вариантов лечения бессонницы.

FDA определило, что вышеупомянутые варианты фармакологического лечения имеют ограниченный профиль эффективности. 25 Не все не-BzRA эффективны для поддержания сна в течение ночи у всех пациентов с бессонницей. 18 Седативные средства, действующие на ГАМК и воздействующие на основную систему тормозных нейротрансмиттеров в центральной нервной системе (ЦНС), связаны с несколькими неблагоприятными побочными эффектами, такими как сонливость, вялость, головокружение, атаксия, нарушения памяти и галлюцинации. 26 Снотворные, особенно с более длительным периодом полураспада, связаны с повышенным риском падений и дорожно-транспортных происшествий. 27 Не-BzRAs, такие как золпидем и eszopiclone, имеют повышенный риск сложного поведения, связанного со сном, такого как лунатизм и переедание во сне. 28 Кроме того, повторное появление бессонницы при прекращении приема и повторное появление бессонницы при прекращении приема, наряду с развитием физической и психологической зависимости перед сном, 29 ставит под вопрос безопасность неосознанного и генерализованного хронического употребления.

Фармакокинетический профиль любого терапевтического средства, применяемого при бессоннице, является критическим фактором потенциальных побочных эффектов. Агент со слишком коротким периодом полураспада не будет способствовать засыпанию в течение всего периода сна пациента и, таким образом, не будет полезен при лечении поддерживающей бессонницы. Однако агент со слишком длительным периодом полураспада создает риск остаточной сонливости и эффекта похмелья после необходимого периода сна. 29 Современные седативные/снотворные средства часто не удовлетворяют этим особым требованиям, хотя многим пациентам они помогают.В настоящее время наиболее распространенные варианты фармакологического лечения бессонницы не одинаково воздействуют как на начало сна, так и на поддержание сна у каждого пациента, и слишком редко недостаточно удовлетворяют потребности во сне многих пациентов. Эти агенты имеют соответствующие проблемы с безопасностью, что подчеркивает необходимость дополнительных фармакологических вариантов.

В этой обзорной статье обсуждается потенциал антагонистов рецепторов орексина — прежде всего антагонистов рецепторов двойного орексина (DORA) — как дополнительного фармакологического варианта лечения бессонницы.Рассмотрены нейробиология орексиновой системы, различные DORA, клинические испытания, а также потенциальные преимущества и риски использования DORA для лечения бессонницы. Кроме того, обсуждается теоретическая основа потенциальных преимуществ лечения DORA для лиц с сопутствующей бессонницей и атопическим дерматитом, потребность в которой в настоящее время не удовлетворена.

OREXIN SIGNALING

В 1998 году две независимые исследовательские организации одновременно идентифицировали один и тот же новый нейропептид. Делеси и др. названный молекулой гипокретина, 30 и Sakurai et al.назвал его орексин. 31 Одновременное открытие и название этой молекулы привело к тому, что два названия стали использоваться как синонимы, но в оставшейся части этого обзора она будет обозначаться как орексин. Ранние указания на решающую роль орексина в поддержании возбуждения были обнаружены в исследованиях на животных, показавших, что мыши, лишенные гена пептида орексина 32 , и собаки с мутациями рецептора орексина 33 проявляли симптомы, сравнимые с симптомами у людей с нарколепсия.У людей нарколепсия связана со специфичным для клеточного типа уменьшением примерно на 90% орексинергических нейронов, 34 влияющим как на степень сонливости, так и на стабильность состояния сна-бодрствования.

Существуют две нейрохимически различные формы орексина, орексин А и орексин В, которые обнаруживают только 46% гомологичности последовательностей друг другу. Орексин А состоит из пептидной цепи длиной 33 аминокислоты, циклизован на N-конце, содержит два набора дисульфидных связей и амидирование на С-конце, тогда как орексин В состоит из 28 аминокислот, содержит амид на конце. С-концевой, и образует свою вторичную белковую структуру с помощью водородных связей альфа-спиралей. 31 Нейропептиды орексина А и В синтезируются исключительно орексинергическими нейронами, расположенными в латеральной и задней областях гипоталамуса промежуточного мозга. 31

Наиболее заметным эффектом орексинергической передачи сигналов является поддержание бодрствования за счет непрерывных деполяризующих эффектов в ядрах мозга, способствующих бодрствованию. 31 Цикл сна-бодрствования представляет собой сложную систему, состоящую из реципрокно регулирующих нейронных систем, работающих по циклу обратной связи («триггерный цикл»), который обеспечивает устойчивые переходы между состояниями бодрствования и сна (см. Fuller et al. др.для рассмотрения). 36 Когда одно состояние активно, другое неактивно. Восходящая ретикулярная активирующая система (ARAS) способствует бодрствованию, а вентролатеральная преоптическая область (VLPO) способствует сну. Вкратце, сильная активация ARAS, включающая возбуждение холинергических нейронов, пучков моноаминергических клеток и орексиновых ядер латерального гипоталамуса, эффективно ингибирует ВПОЛ во время бодрствования, тогда как активация ВПОЛ высвобождает тормозные нейротрансмиттеры ГАМК и галанин, которые подавляют нейронные действия. АРАС.Орексинергические нейроны иннервируют почти все ядра, стимулирующие бодрствование, в ARAS, включая голубое пятно (LC), которое содержит норадренергические нейроны, латеральную дорсальную покрышку / педункулопонтинную покрышку (LDT / PPT), которая содержит холинергические нейроны, дорсальное ядро ​​​​шва (DR). ), который содержит серотонинергические нейроны, и туберомаммилярное ядро, которое содержит гистаминергические нейроны. 35 , 36 Кроме того, вторым действием гипокретиновой системы является стабилизация «триггерного» переключателя, поскольку его отсутствие при нарколепсии может привести к нестабильным состояниям сна и бодрствования днем ​​и ночью.

Орексины А и В оказывают физиологические эффекты путем связывания со специфическими рецепторами, связанными с G-белком, — рецептором орексина 1 (OX1R) и рецептором орексина 2 (OX2R). 37 OX1R проявляет специфичность в отношении орексина А как своего лиганда, тогда как OX2R проявляет двойное сродство как к орексинам А, так и к орексинам В. В модели крыс Sprague Dawley OX1R и OX2R широко распространены в ЦНС. 38 Передача сигналов орексина участвует не только в регуляции состояний сна и бодрствования, но и в других физиологических функциях, таких как память, эмоции, мотивация, внимание, автономный контроль, питание и энергетический гомеостаз. 39 41 В моделях крыс некоторые области мозга проявляют специфичность к одному из двух подтипов рецепторов, тогда как другие области демонстрируют обильную экспрессию обоих типов рецепторов. 42 OX1R-специфические области включают префронтальную и инфралимбическую кору, передний гипоталамус и LC, а OX2R-специфические области более локализованы в областях гипоталамуса, включая аркуатное ядро, латеральный гипоталамус, туберомаммилярное ядро, дорсомедиальное ядро ​​гипоталамуса, паравентрикулярное ядро и медиальное септальное ядро. 38 , 42 Перекрытие обоих типов рецепторов наблюдается в гиппокампе, миндалевидном теле, ядре ложа терминальной полоски, паравентрикулярном таламическом ядре, ДР, вентральной области покрышки и LDT/PPT. 38 , 42 Повышенная концентрация рецепторов орексина в нейронных областях, регулирующих состояние сна-бодрствования, но не в областях коры, лежащих в основе восприятия и познания, создает возможность для фармацевтических агентов оказывать более целенаправленное воздействие на поведенческие регуляция состояния без прямых широко распространенных изменений функции коры.В настоящее время неизвестно, какая генетическая изменчивость может существовать между людьми в этих системах или как они эпигенетически регулируются.

ОБЗОР АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ОРЕКСИНА

Выяснение роли орексина в поддержании бодрствования привело к новым фармацевтическим возможностям для лечения различных нарушений сна путем воздействия на орексиновую систему. 43 Если связывание орексина с любым из рецепторов орексина является фактором, способствующим бодрствованию, то экзогенное вещество, разработанное для действия в качестве агониста рецепторов орексина, может способствовать бодрствованию, что может быть полезным у пациентов с нарколепсией.И наоборот, вещество, предназначенное для действия в качестве антагониста рецептора орексина, может вызывать противоположный эффект, улучшая сон, что может быть полезно для лечения бессонницы. Терапевтическая стратегия заключается в том, что путем блокирования рецептора орексина посредством антагонистического действия в течение длительного периода времени типичные действия системы орексина, стимулирующие бодрствование, будут уменьшены, что приведет к последующей сонливости и более длительным периодам сна. В 2009 году Дугович и соавт. продемонстрировали, что блокирование OX2R с помощью специально разработанных антагонистов инициирует и продлевает сон на модели крыс Sprague Dawley, подтверждая предыдущие предположения о возможности лечения бессонницы, нацеленного на орексиновую систему. 44

С тех пор были разработаны две различные классификации антагонистов орексиновых рецепторов: селективные антагонисты орексиновых рецепторов (SORA) и двойные антагонисты орексиновых рецепторов (DORA). Как следует из их названия, SORA проявляют селективность по типу рецептора, поскольку они обладают сродством связывания либо с OX1R, либо с OX2R. Предварительные исследования показали, что передача сигналов OX2R в первую очередь определяет возбуждение, но и передача сигналов OX1R, и OX2R участвует в переходе между стадиями сна. 45 DORA предлагают более целостный и системный подход к лечению бессонницы, воздействуя неспецифическим образом на оба подтипа рецепторов орексина, чтобы стимулировать эффекты, способствующие засыпанию. 46 Многие DORA добились успеха в соответствующих клинических испытаниях, при этом один успешно получил одобрение FDA для лечения бессонницы в 2014 году. 45 бессонницы, связанной с существующими антагонистами рецептора орексина ().

Таблица 2

ALMOREX ANT

ACT-078573 (альморексант), разработанный компаниями Acetelion и Glaxo-SmithKline в 2007 г., стал первым препаратом DORA, прошедшим фазу III клинических испытаний. Доклинические испытания алморексанта показали, что он имеет биодоступность от низкой до умеренной, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, вызывает сонливость, снижает двигательную активность и мышечный тонус. 47 50 По мере того, как предварительные испытания алморексанта переходили в стадию клинических испытаний, исследования показали снижение двигательной активности, учащение катаплектических эпизодов сна, улучшение эффективности сна, увеличение частоты быстрых движений глаз (БДГ) сна, а также уменьшается время до начала сна и время, проведенное в медленноволновом сне (ММС). 50 , 51 Благодаря относительно длительному периоду полувыведения алморексант обладает более длительным устойчивым эффектом по сравнению с другими DORA. Хотя этот фармацевтический агент продемонстрировал первоначальные положительные эффекты при лечении симптомов бессонницы, клиническое продвижение алморексанта было в конечном итоге прекращено в 2011 году из-за проблем безопасности, связанных с аномально повышенными концентрациями ферментов печени. 52

SB-649868

SB-649868 представляет собой DORA для перорального применения, разработанный GlaxoSmithKline, с периодом полураспада от 3 до 6 часов.Доклинические исследования показывают, что у крыс дозы 10 и 30 мг/кг связаны с увеличением продолжительности сна с небыстрыми движениями глаз (NREM) и REM-сна, уменьшением латентности сна, при полном отсутствии двигательных нарушений. 53 Клинические испытания, изучающие эффекты SB-649868, с тех пор показали улучшение индукции сна и поддержания сна, снижение латентности сна и увеличение волн α, β и Θ через 2 часа после введения у мужчин с первичной бессонницей. 54 На протяжении всего процесса клинических испытаний сообщалось о минимальных побочных эффектах сонливости и утомляемости, и в целом препарат хорошо переносился при дозах до 80 мг. 54

LEMBOREX ANT

Лемборексант, разработанный Eisai, Inc., был создан на основе исходного соединения, которое, как ранее было показано на крысах, снижает уровень бодрствования и способствует медленному сну, но не влияет на быстрый сон. 55 Клинические испытания фазы II выявили способность лемборексанта значительно улучшать среднюю эффективность сна по сравнению с группами плацебо, включая сокращение латентного периода сна и пробуждения после начала сна (WASO) у пациентов с бессонницей. 56 Сообщалось о нежелательных побочных эффектах, таких как сонливость, головная боль и сонный паралич. 57 В августе 2015 г. Eisai, Inc. и Purdue Pharma договорились о совместной разработке лемборексанта для коммерческого рынка. 58 По состоянию на 2018 год проводятся исследования фазы III у пациентов с общей бессонницей, а также исследование фазы II, в котором лемборексант исследуется у пациентов с нерегулярным нарушением ритма сна и бодрствования и деменцией. 59

FILOREX ANT

Filorexant (MK-6096) представляет собой препарат DORA, разработанный компанией Merck and Co.с несколько иным химическим составом, чем у альморексанта. Наряду с его применением для лечения бессонницы, 60 филорексант первоначально исследовался как потенциальный вариант лечения эпизодической мигрени 61 и диабетической невропатии. 62 Однако оказалось, что он неэффективен при обоих недугах. Доклинические исследования показали, что пероральное введение филорексанта в дозе 100 мг/кг эффективно снижает двигательную активность дозозависимым образом, а также увеличивает медленный сон (+58.9%) и быстрый сон (+122,2%) у мышей в течение 4-часового периода. 63 Кроме того, пероральное введение филорексанта в дозе 3 мг/кг вызывало значительное сокращение времени активного бодрствования и увеличение фазы I и фазы II SWS и быстрого сна у самцов собак породы бигль. 63 До сих пор он демонстрировал благоприятный фармакокинетический профиль, свидетельствующий о более высокой биодоступности и более быстром связывании с рецепторами орексина, чем алморексант при значительно меньшей дозе. 63 В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, проведенном в 51 центре, было показано, что филорексант значительно улучшает эффективность сна у пожилых пациентов с бессонницей; дозозависимые улучшения наблюдались как в отношении начала сна, так и исходов поддержания. 64 Филорексант обеспечивает благоприятный профиль остаточного эффекта из-за его короткого периода полувыведения (от 3 до 6 часов) по сравнению с другими DORA. 63 Наиболее заметным остаточным эффектом была сонливость, но она была значимой только при дозах выше 10 мг. 64 , 65

SUVOREX ANT

Suvorexant, разработанный Merck and Co., был одобрен FDA в качестве контролируемого вещества Списка IV в августе 2014 года, что делает его единственным DORA, доступным для населения. для лечения бессонницы. 45 , 67 Доклинические испытания показали, что суворексант превосходит алморексант почти по всем параметрам у крыс, обезьян и собак. 43 В то время как алморексант в первую очередь увеличивает скорость быстрого сна, суворексант продемонстрировал более сбалансированный профиль архитектуры сна из-за того, что он стимулирует как быстрый, так и медленный сон. Суворексант показал большую активность, чем алморексант, вызывая пиковую биодоступную концентрацию (Cmax) в дозе 100 мг/кг, равную 5,1 мкМ, тогда как алморексант имеет Cmax, равную 0.06 мкМ в аналогичной дозе — почти 100-кратная разница в эффективности. 47

Анализ архитектуры сна, проведенный Snyder et al. обнаружили, что суворексант снижает WASO и латентность сна, увеличивая время, проведенное в каждой стадии сна, а также общее время сна (TST) по сравнению с плацебо ( P < 0,05). 68 Процент TST, затраченный на каждую стадию сна, при введении 20/15 мг или 40/30 мг суворексанта незначительно различался по сравнению с плацебо; стадия сна N1 (снижение ≤ 1%), стадия сна N2 (снижение ≤ 2.2%), сон стадии N3 (уменьшение ≤ 0,8%) и сон стадии R (увеличение ≤ 3,9%). Увеличение количества времени, проведенного на каждой стадии сна, было одинаковым в течение каждой трети ночи, за исключением фазы сна N2, показывающей большее увеличение в последние две трети ночи, и фазы сна N3, показывающей увеличение в первую одну. треть ночи. Спектральный анализ мощности медленного сна у пациентов, получавших суворексант, по сравнению с плацебо, выявил минимальное влияние на профиль спектральной мощности сна.Одна ночь лечения показала небольшое снижение мощности гамма- и бета-диапазонов (от 3% до 6%) и небольшое увеличение мощности дельта-диапазона (от 4% до 8%), без существенной разницы в мощности этих диапазонов по сравнению с к плацебо, сохраняющиеся через 1 и 3 месяца. Снижение WASO наряду с уменьшением задержки сна и повышением TST также было подтверждено с помощью полисомнографии.

В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании II фазы первичной бессонницы с двумя 4-недельными периодами перорального приема суворексанта в возрастающих дозах (10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг) 69 результаты показали значительное улучшение суворексанта в зависимости от дозы.В двух исследованиях III фазы, одно из которых длилось 3 месяца, а другое — 1 год, суворексант доказал свою эффективность в улучшении начала и поддержания сна у взрослых пациентов с бессонницей за счет ночного введения (20/15 мг и 40/30 мг) суворексанта. 70 , 71

Существующие данные о профиле безопасности суворексанта ограничены, поскольку размеры выборки из опубликованных исследований все еще относительно малы и включают в основном здоровых добровольцев. До сих пор препарат хорошо переносился пожилыми (в возрасте 65 лет и старше) 71 и не пожилыми (в возрасте 18–64 лет) мужчинами и женщинами с бессонницей в дозах до 20 мг. 72 В нескольких исследованиях сообщается о сонливости как о наиболее частом нежелательном явлении. 69 , 71 , 72 , 72 , 72 , 72 Не сообщалось о различиях в частоте падений у пациентов, получавших суворексант, по сравнению с плацебо. 76 При оценке эффективности вождения на дороге через 9 часов после приема препарата перед сном у здоровых добровольцев не было обнаружено остаточного ухудшения. 77 Однако необходимы дальнейшие исследования с большим размером выборки, чтобы лучше оценить как риск падений, так и несчастных случаев, связанных с сонливостью.

Головные боли, аномальные сновидения, сухость во рту, кашель, диарея и инфекции верхних дыхательных путей были зарегистрированы при дозе 20 мг у здоровых добровольцев. 69 Дозы 40 мг и выше вызывали более высокую распространенность побочных эффектов, таких как легкая сонливость, головные боли, головокружение и необычные сновидения, тогда как дозы 10 и 20 мг вызывали побочные эффекты, сходные с таковыми в группе плацебо. 69 Даже после непрерывного применения в течение 4 недель введение суворексанта не ассоциировалось с эффектами похмелья на следующий день, бессонницей, комплексным поведением, связанным со сном, или эффектами отмены. 70 Важно отметить, что отсутствовали когнитивные и двигательные нарушения, похмелье на следующий день, антероградная амнезия, рикошетная бессонница и синдром отмены. 70 , 72

Суворексант уменьшает латентность быстрого сна и увеличивает продолжительность быстрого сна у мышей. 78 , 79 Этот эффект потенциально может усугубить некоторые нарушения сна, включая обструктивное апноэ во сне (СОАС), расстройство поведения во время быстрого сна или изолированный паралич сна. В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у пациентов с ОАС легкой и средней степени тяжести ни однократное введение (40 мг) сувоксеранта, ни многократные дозы не приводили к клинически значимым респираторным эффектам во время сна по сравнению с плацебо. Однако у участников исследования не было признаков гипоксемии/гиповентиляции на исходной полисомнографии.Эффекты суворексанта у пациентов с тяжелым ОАС не изучались. До завершения дальнейших исследований препарат следует применять с осторожностью в более низких дозах у пациентов с ОАС. 80 Снижение уровня орексина может привести к катаплексии, сонному параличу и гипногогическим и гипнопомпическим галлюцинациям, о которых сообщалось в ходе клинических испытаний 3 фазы. 76 Suvorexant является препаратом Списка IV и, как и большинство других бензодиазепинов и снотворных BzRAs, существует потенциал привыкания, который необходимо будет оценить с течением времени.

DOR ПО СРАВНЕНИЮ С ДРУГИМИ СЕДАТИВНЫМИ СПОРТНОМИ СРЕДСТВАМИ, ДОСТУПНЫМИ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ

Без непосредственных испытаний сравнения между DORAs и другими доступными в настоящее время седативными снотворными средствами носят спекулятивный характер. Однако можно сделать некоторые выводы об эффективности и безопасности и сравнить лежащие в основе механизмы действия. Бензодиазепины и не-BzRA усиливают функционирование основного тормозного нейротрансмиттера головного мозга на более высоких уровнях в лимбической системе и коре, что способствует их профилю риска, включая нарушение координации движений, вялость, невнятную речь, головокружение, резкие перепады настроения и усталость. 81 Исследования на животных показали, что длительное применение бензодиазепинов приводит к адаптации рецепторов ГАМК, что приводит к толерантности и синдрому отмены. 82 В выборках клинических наблюдений длительное применение традиционных седативных снотворных средств связано с толерантностью к дозе, тахифилаксией и зависимостью от сна. Исследования также предполагают повышенную смертность от всех причин. 29 Хотя в этих исследованиях смешение сопутствующих заболеваний ограничивает уверенность в причинно-следственных связях с лекарствами, используемыми для сна.

DORA предлагают альтернативный подход к стимулированию и поддержанию сна путем воздействия на орексиновую систему. Объем передачи сигналов орексина в головном мозге гораздо более целенаправлен, чем у популяции ГАМК-нейронов всего мозга, что может привести к более благоприятному профилю побочных эффектов для некоторых пациентов. Первоначальные исследования показывают, что DORA способствуют не только медленному, но и быстрому сну, в отличие от агентов, опосредующих ГАМК, и SORA. 69 , 82 Из-за относительно скромных размеров выборки из существующих исследований суворексанта распространенность более редких побочных эффектов может быть еще не обнаружена.Кроме того, в настоящее время существует пробел в знаниях о потенциальных лекарственных взаимодействиях с DORA, в том числе с другими препаратами первой линии для лечения бессонницы. Для всех седативных снотворных важным фактором являются побочные эффекты седации и риск падений. Еще предстоит выяснить, представляют ли DORA меньший риск падений для уязвимых групп населения (включая некоторых пожилых пациентов, получающих множественную полипрагмазию), чем традиционные снотворные средства. Американское гериатрическое общество рекомендовало избегать использования бензодиазепиновых снотворных для лечения бессонницы у гериатрической популяции из-за повышенного риска когнитивных нарушений, бреда, падений, переломов и дорожно-транспортных происшествий. 83 Минимально это указывает на необходимость дополнительного лечения бессонницы у пожилых людей. Повышенная стоимость суворексанта, единственного DORA, одобренного FDA, по сравнению с другими генерическими снотворными, является еще одной серьезной проблемой (). Наконец, лекарственные взаимодействия с ингибиторами CYP3A и суворексантом могут создавать проблемы для клиницистов. 84 Для сравнения, не-BzRAs и другие седативные снотворные средства имеют низкий или умеренный потенциал неблагоприятного лекарственного взаимодействия.

Таблица 3

Стоимость седативных/снотворных средств в долларах США.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОСНОВАНИЕ ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ РОЛИ ДОР В ЛЕЧЕНИИ БЕССОННИЦЫ У БОЛЬНЫХ БА

Текущие научные исследования обнаружили убедительные доказательства двунаправленной связи между сном и БА 85 , 86 ( Патогенез БА инициируется агрегацией бета-амилоида (Аβ), что приводит к образованию амилоидных бляшек, нейрофибриллярных клубков тау и дефициту церебральных нейронов (см. обзор Sanabria-Castro 87 ).БА предшествует легкое когнитивное нарушение (УКН), доклиническая стадия деменции с субъективными и объективными когнитивными нарушениями, которые недостаточно серьезны, чтобы мешать обычной повседневной деятельности.

Концептуальная модель связи между сном и патогенезом болезни Альцгеймера.

Предложенная модель механистической связи между нарушением сна и патогенезом болезни Альцгеймера (БА). Нарушения сна, особенно медленноволновой сон, снижают глимфатический клиренс, что приводит к накоплению бета-амилоида (Аβ).Большая агрегация Aβ ускоряет патофизиологическое прогрессирование БА из-за повышенного содержания Aβ, что, в свою очередь, ускоряет легкие когнитивные нарушения (MCI), изменения образа жизни и нарушение сна.

В общем, старение приводит к снижению количества сна, и это снижение больше у людей с БА. 20 Пациенты с AD и MCI сообщают о бессоннице и чрезмерной дневной сонливости. 88 , 89 Архитектура сна у этих пациентов отличается повышенным WASO и уменьшением продолжительности фазы N3 сна и быстрого сна, 90 92 NREM), недекларативная память (REM) и регуляция эмоций (REM). 93

Исследования лишения сна с использованием животных моделей показали увеличение уровней выхода Aβ и агрегации Aβ, тем самым повышая риск образования амилоидных бляшек. 94 Впоследствии это изменяет нейронные схемы, лежащие в основе контроля сна и циркадных ритмов, что усугубляет нарушения сна. 17 , 95 Снижение когнитивных функций может фактически ускорить каскад событий за счет снижения регулярности образа жизни, что приведет к прогрессированию БА. 17 На клеточном уровне колебания уровней Aβ в интерстициальной жидкости (ISF) мозга следуют ритмам сна/бодрствования. Высокая активность нейронов во время бодрствования и быстрого сна связана с повышенным уровнем ISF Aβ, 94 , тогда как Aβ и другие метаболические отходы ISF выводятся через глимфатическую систему во время SWS. 96 Орексиновая система, вероятно, играет важную роль в модулировании взаимосвязи между нарушением сна и патологией БА.Пациенты с MCI и AD с субъективными проблемами сна имели более высокие уровни орексина в спинномозговой жидкости, чем пациенты с MCI без нарушений сна и контрольная группа, у которых были аналогичные субъективные проблемы со сном. 97 Связь между орексином и атопическим дерматитом подтверждается исследованиями, демонстрирующими значительное повышение уровня Aβ в интерстициальной жидкости головного мозга (ISF) при инфузии орексина в гиппокамп у мышей Tg2576, модели болезни AD. 94 Аналогичным образом, линия мышей с нокаутом орексина, APP swe /PS1dE9/ OR -/- , показала увеличение количества сна, а также снижение количества Aβ. 95 Исследования на животных также показывают, что DORA могут предлагать механизм как для улучшения сна, так и для снижения уровня Aβ, что имеет значение для прогрессирования БА. 98 У мышей Tg2576 интрацеребровентрикулярная инфузия алморексанта подавляла ISF Aβ. 94 Аналогичным образом, улучшение сна у мышей Tg2576 посредством лечения альморексантом один раз в день в течение 8 недель показало значительное снижение образования бляшек Aβ. 94 Эти исследования подтверждают доказательства того, что орексин потенциально опосредует взаимосвязь между нарушениями сна и патогенезом БА посредством модуляции концентраций ISF Aβ.Вполне вероятно, что введение DORAs для лечения бессонницы у пациентов с MCI на ранних стадиях AD в течение периода MCI может не только лечить бессонницу, но также может смягчить когнитивный дефицит при прогрессировании заболевания за счет их влияния на снижение Aβ. 83 Необходимы дальнейшие исследования для оценки терапевтического потенциала DORA в лечении симптомов бессонницы у пациентов с AD/MCI. Недавнее рандомизированное контролируемое исследование показало, что у пожилых пациентов, недавно поступивших в отделение неотложной помощи, 3-дневное неотложное лечение 15 мг суворексанта снижает вероятность развития делирия в больнице по сравнению с плацебо. 99 Авторы предполагают, что этот эффект может быть опосредован улучшением цикла сна-бодрствования через орексиновую систему.

ВЫВОДЫ

Существующие фармакологические варианты лечения бессонницы недостаточно удовлетворяют потребности всех пациентов с бессонницей, особенно в более сложных с медицинской точки зрения группах населения, таких как пожилые люди. Традиционные терапевтические варианты для пациентов с бессонницей осложнены их профилями безопасности и не всегда эффективны для улучшения как начала сна, так и его поддержания.Согласно первоначальным опубликованным клиническим испытаниям, воздействие на систему рецепторов орексина предлагает дополнительный фармацевтический вариант лечения бессонницы. 100 , 101

При приеме суворексанта сообщалось о некоторых побочных эффектах легкой и средней степени тяжести, но размер выборки, вероятно, недостаточен для выявления всех возможных побочных эффектов. Участниками исследований в основном были здоровые добровольцы с первичной бессонницей. Сонливость и риск падений следует учитывать при применении всех седативных снотворных средств, включая DORA.Суворексант дорог по сравнению со многими непатентованными седативными средствами, что является важным фактором. Потенциал нежелательных лекарственных взаимодействий, вероятно, выше для суворексанта по сравнению с не-BzRA.

Важно отметить, что из-за недавно установленной роли орексиновой системы в БА и двунаправленной связи между нарушениями сна и прогрессированием БА 85 , 97 , 98 DORA могут предложить потенциальное лечение сопутствующей бессонницы у больных АД.Необходимы дополнительные клинические испытания для оценки эффективности DORA для лечения не только первичной бессонницы, но и вторичной бессонницы с другими сопутствующими заболеваниями. Необходимы непосредственные испытания DORA и традиционных седативных и снотворных средств, а также исследования, оценивающие долгосрочную эффективность лекарств.

ЗАЯВЛЕНИЕ О РАСКРЫТИИ ИНФОРМАЦИИ

Все авторы видели и одобрили эту рукопись. Использование не по прямому назначению или исследовательское использование включено. Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

СОКРАЩЕНИЯ

рецептор антагониста рецептора 910 42
A & beta; амилоидного β
АД Альцгеймера Болезнь
АРАС восходящей ретикулярной активирующей системы
BzRA бензодиазепины агонистом
ТОС-я когнитивно-поведенческой терапии бессонницы
ЦНС центральной нервной системы
DORA двойной орексина
DR спинной шов ядро
FDA Соединенные Штаты пищевых продуктов и медикаментов администрирование
ГАМК гамма-аминомасляная кислота
ISF интерстициальной жидкости
LC-голубое пятно
LDT / PPT боковой дорсальный покрышку / pedunculopontine тегментума
MCI умеренных когнитивных нарушений
NREM не-быстрое движение глаз
ОАС обструктивного апноэ сна
OX1R орексинового рецептора 1
OX2R орексиновый рецептор 2
РЗМ быстрые движение глаза
SORA селективного рецептор орексина антагонист
SWS медленная волна сон
ТСТ весь сон время
VLPO вентролатеральные преоптический регион
WASO пробуждение после засыпания

ЛИТЕРАТУРА

1.Калхун С.Л., Фернандес-Мендоса Дж., Вгонтазас А.Н., Ляо Д., Бикслер Э.О. Распространенность симптомов бессонницы в общей популяционной выборке детей младшего и подросткового возраста: гендерные эффекты. Сон Мед. 2014;15(1):91–95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2. Бхаскар С., Хемавати Д., Прасад С. Распространенность хронической бессонницы у взрослых пациентов и ее корреляция с сопутствующими заболеваниями. J Family Med Prim Care. 2016;5(4):780–784. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]3. Foley DJ, Monjan AA, Brown SL, Simonsick EM, Wallace RB, Blazer DG.Жалобы на сон среди пожилых людей: эпидемиологическое исследование трех сообществ. Спать. 1995;18(6):425–432. [PubMed] [Google Scholar]4. Меллингер Г.Д., Балтер М.Б., Уленхут Э.Х. Бессонница и ее лечение. Распространенность и корреляции. Арх генерал психиатрия. 1985;42(3):225–232. [PubMed] [Google Scholar]5. Форд Д.Э., Камеров Д.Б. Эпидемиологическое исследование нарушений сна и психических расстройств. Возможность для профилактики? ДЖАМА. 1989;262(11):1479–1484. [PubMed] [Google Scholar]6. Охайон ММ. Распространенность диагностических критериев бессонницы DSM-IV: отличие бессонницы, связанной с психическими расстройствами, от нарушений сна.J Psychiatr Res. 1997;31(3):333–346. [PubMed] [Google Scholar]7. Morin CM, LeBlanc M, Daley M, Gregoire JP, Merette C. Эпидемиология бессонницы: распространенность, самопомощь, консультации и детерминанты поведения при обращении за помощью. Сон Мед. 2006;7(2):123–130. [PubMed] [Google Scholar]8. Рот Т., Кулувра С., Хайяк Г. и др. Распространенность и предполагаемое состояние здоровья, связанные с бессонницей, согласно DSM-IV-TR; Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятая редакция; и Исследовательские диагностические критерии/Международная классификация расстройств сна, критерии второго издания: результаты американского исследования бессонницы.Биол психиатрия. 2011;69(6):592–600. [PubMed] [Google Scholar]9. Морин CM, Бенка Р. Хроническая бессонница. Ланцет. 2012;379(9821):1129–1141. [PubMed] [Google Scholar] 10. Jaussent I, Bouyer J, Ancelin ML, et al. Бессонница и дневная сонливость являются факторами риска депрессивных симптомов у пожилых людей. Спать. 2011;34(8):1103–1110. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]11. Blachier M, Dauvilliers Y, Jaussent I, et al. Чрезмерная дневная сонливость и сосудистые события: исследование трех городов. Энн Нейрол.2012;71(5):661–667. [PubMed] [Google Scholar] 12. Jaussent I, Empana JP, Ancelin ML, et al. Бессонница, дневная сонливость и сердечно-сосудистые заболевания у пожилых людей: 6-летнее проспективное исследование. ПЛОС Один. 2013;8(2):e56048. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]13. Хиллман Д.Р., Лэк Л.С. Последствия потери сна для общественного здравоохранения: бремя сообщества. Мед J Aust. 2013;199(8):S7–S10. [PubMed] [Google Scholar] 14. Kessler RC, Berglund PA, Coulouvrat C, et al. Бессонница и производительность американских рабочих: результаты опроса о бессоннице в Америке.Спать. 2011;34(9):1161–1171. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]15. Пиджен В.Р., Вусли Дж.А., Лихштейн К.Л. Бессонница и снотворные препараты связаны с суицидальными мыслями в обществе. Arch Suicide Res. 2014;8(2):170–180. [PubMed] [Google Scholar] 16. Сонер А.М., Харви А.Г. Распространенность и функциональные последствия тяжелых симптомов бессонницы при аффективных и тревожных расстройствах: результаты национальной репрезентативной выборки. Спать. 2012;35(10):1367–1375. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17.Ю Ю, Люси Б.П., Хольцман Д.М. Сон и патология болезни Альцгеймера — двунаправленная связь. Нат Рев Нейрол. 2014;10(2):115–119. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Trauer JM, Qian MY, Doyle JS, Rajaratnam SM, Cunnington D. Когнитивно-поведенческая терапия хронической бессонницы: систематический обзор и метаанализ. Энн Интерн Мед. 2015;163(3):191–204. [PubMed] [Google Scholar] 19. Онг Дж. К., Куо Т. Ф., Манбер Р. Кто подвержен риску выбывания из групповой когнитивно-поведенческой терапии бессонницы? Дж. Психосом Рез.2008;64(4):419–425. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Гунератне Н.С., Витиелло М.В. Сон у пожилых людей: нормативные изменения, нарушения сна и варианты лечения. Клин Гериатр Мед. 2014;30(3):591–627. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]21. Касим А., Кансагара Д., Форсиа М.А., Кук М., Денберг Т.Д. Комитет по клиническим рекомендациям Американского колледжа врачей. Ведение хронической бессонницы у взрослых: руководство по клинической практике Американского колледжа врачей.Энн Интерн Мед. 2016;165(2):125–133. [PubMed] [Google Scholar] 22. Pinto LR, Jr, Bittencourt LR, Treptow EC, Braga LR, Tufik S. Эзопиклон против зопиклона при лечении бессонницы. Клиники (Сан-Паулу) 2016;71(1):5–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Кауфманн К.Н., Спира А.П., Депп К.А., Моджтабия Р. Долгосрочное использование бензодиазепинов и небензодиазепиновых снотворных, 1999-2014 гг. Психиатр Серв. 2018;69(2):235–238. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]26. Тонер LC, Tsambiras BM, Catalano G, Catalano MC, Cooper DS.Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, связанные с лечением золпидемом. Клин Нейрофармакол. 2000;23(1):54–58. [PubMed] [Google Scholar] 27. Vermeeren A. Остаточные эффекты снотворных: эпидемиология и клинические последствия. Препараты ЦНС. 2004;18(5):297–328. [PubMed] [Google Scholar] 28. Долдер Ч.Р., Нельсон М.Х. Комплексное поведение, вызванное гипноседативами: заболеваемость, механизмы и управление. Препараты ЦНС. 2008;22(12):1021–1036. [PubMed] [Google Scholar] 29. Уилсон С.Дж., Натт Д.Дж., Алфорд С. и др. Согласованное заявление Британской ассоциации психофармакологии о доказательном лечении бессонницы, парасомний и нарушений циркадного ритма.Дж Психофармакол. 2010;24(11):1577–1601. [PubMed] [Google Scholar] 30. DeLecea L, Kilduff TS, Peyron C, et al. Гипокретины: специфичные для гипоталамуса пептиды с нейровозбуждающей активностью. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95(1):322–327. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31. Сакураи Т., Амемия А., Исии М. и др. Орексины и рецепторы орексина: семейство гипоталамических нейропептидов и рецепторов, связанных с G-белком, которые регулируют пищевое поведение. Клетка. 1998;92(4):573–585. [PubMed] [Google Scholar] 32.Чемелли Р.М., Вилли Дж.Т., Синтон С.М. и др. Нарколепсия у мышей с нокаутом орексина: молекулярная генетика регуляции сна. Клетка. 1999;98(4):437–451. [PubMed] [Google Scholar] 33. Лин Л., Фарако Дж., Ли Р. и др. Нарколепсия у собак с нарушением сна вызывается мутацией гена рецептора гипокретина (орексина) 2. Клетка. 1999;98(3):365–376. [PubMed] [Google Scholar] 34. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, et al. Снижение числа гипокретиновых нейронов при нарколепсии человека. Нейрон. 2000;27(3):469–474. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]35.Пейрон С., Тиге Д.К., ван ден Пол А.Н. и соавт. Нейроны, содержащие гипокретин (орексин), проецируются на множественные нейронные системы. Дж. Нейроски. 1998;18(23):9996–10015. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]36. Фуллер П.М., Гули Дж.Дж., Сапер С.Б. Нейробиология цикла сон-бодрствование: архитектура сна, циркадный ритм, регуляция и регуляторная обратная связь. J Биол Ритмы. 2006;21(6):482–493. [PubMed] [Google Scholar] 37. Никсон Дж. П., Коц С. М., Новак С. М., Биллингтон С. Дж., Теске Дж. А. Нейропептиды, контролирующие энергетический баланс: орексины и нейромедины.Handb Exp Pharmacol. 2012;(209):77–109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Лу XY, Багнол Д., Берк С., Акил Х., Уотсон С.Дж. Дифференциальное распределение и регуляция матричной РНК орексин/гипокретинового рецептора OX1 и OX2 в головном мозге при голодании. Хорм Бехав. 2000;37(4):335–344. [PubMed] [Google Scholar]40. Малер С.В., Мурман Д.Е., Смит Р.Дж., Джеймс М.Г., Астон-Джонс Г. Мотивационная активация: объединяющая гипотеза функции орексина/гипокретина. Нат Нейроски. 2014;17(10):1298–1303. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]41.Виллано I, Мессина А, Валенцано А и др. Базальная холинергическая система переднего мозга и орексиновые нейроны: влияние на внимание. Фронт Behav Neurosci. 2017;11:10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Маркус Дж. Н., Ашкенази С. Дж., Ли К. Э. и др. Дифференциальная экспрессия рецепторов орексина 1 и 2 в мозге крыс. J Комп Нейрол. 2001;435(1):6–25. [PubMed] [Google Scholar]44. Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, et al. Блокада рецепторов орексина-1 ослабляет стимулирование сна у крыс, вызванное антагонизмом к рецептору орексина-2.J Pharmacol Exp Ther. 2009;330(1):142–151. [PubMed] [Google Scholar]45. Кумар А., Чанана П., Чоудхари С. Новая роль антагонистов орексина в терапии бессонницы: обновленная информация о SORA и DORA. Pharmacol Rep. 2016;68(2):231–242. [PubMed] [Google Scholar]46. Morairty SR, Revel FG, Malherbe P, et al. Двойной антагонизм к гипокретиновым рецепторам более эффективен для улучшения сна, чем антагонизм к одному рецептору. ПЛОС Один. 2012;7(7):e39131. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]47. Палас А., Лапрай Д., Пейрон С. и др.Двойные антагонисты рецепторов орексина — перспективные средства для лечения нарушений сна. Int J Neuropsychopharmacol. 2014;17(1):157–168. [PubMed] [Google Scholar]48. Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Биохимическая и электрофизиологическая характеристика альморексанта, двойного антагониста рецептора орексина 1 (OX1)/рецептора орексина 2 (OX2): сравнение с селективными антагонистами OX1 и OX2. Мол Фармакол. 2009;76(3):618–631. [PubMed] [Google Scholar]49. Нойбауэр ДН. Альморексант, двойной антагонист рецепторов орексина для лечения бессонницы.Curr Opin Investig Drugs, 2010;11(1):101–110. [PubMed] [Google Scholar]50. Манг Г.М., Дерст Т., Бурки Х. и др. Альморексант, антагонист рецепторов двойного орексина, вызывает сон и снижает локомоцию, индуцированную орексином, путем блокирования рецепторов орексина 2. Спать. 2012;35(12):1625–1635. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]51. Hoever P, de Haas SL, Dorffner G, Chiossi E, van Gerven JM, Dingemanse J. Антагонизм рецепторов орексина: восходящее исследование многократного приема алморексанта. Дж Психофармакол. 2012;26(8):1071–1080.[PubMed] [Google Scholar]52. Рокер А.Дж., Кокс К.Д., Коулман П.Дж. Антагонисты рецепторов орексина: новые терапевтические средства для лечения бессонницы. J Med Chem. 2016;59(2):504–530. [PubMed] [Google Scholar]53. Дугович С., Шелтон Дж. Э., Юн С., Бонавентура П., Ширман Б. Т., Ловенберг Т. В. Блокада рецептора орексина-1 нарушает регуляцию быстрого сна в присутствии антагонизма к рецептору орексина-2. Фронтальные нейроски. 2014;8:28. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]54. Беттика П., Сквассанте Л., Замунер С., Нуччи Г., Данкер-Хопфе Х., Ратти Э.Антагонист орексина SB-649868 способствует и поддерживает сон у мужчин с первичной бессонницей. Спать. 2012;32(8):1097–1104. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]55. Йошида Ю., Тераучи Т., Наоэ Ю. и др. Дизайн, синтез и взаимосвязь между структурой и активностью ряда новых N -арил-2-фенилциклопропанкарбоксамидов, которые являются сильнодействующими и перорально активными антагонистами рецепторов орексина. Биоорг Мед Хим. 2014;22(21):6071–6088. [PubMed] [Google Scholar]56. Мерфи П., Молин М., Майлебен Д. и др.Лемборексант, двойной антагонист рецепторов орексина (DORA) для лечения бессонницы: результаты байесовского, адаптивного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования. J Clin Sleep Med. 2017;13(11):1289–1299. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57. Eisai демонстрирует эффективность исследуемого антагониста рецептора двойного орексина e2006 в инициации и поддержании сна. [По состоянию на 25 апреля 2017 г.]. http://www.eisai.com/news/news201477.htm. Опубликовано 10 декабря 2014 г.61. Чаби А., Чжан Ю., Джексон С. и др.Рандомизированное контролируемое исследование антагониста орексиновых рецепторов филорексанта для профилактики мигрени. цефалгия. 2015;35(5):379–388. [PubMed] [Google Scholar]62. Herring WJ, Ge JY, Jackson S, Assaid C, Connor KM, Michelson D. Антагонизм рецепторов орексина при болезненной диабетической невропатии: испытание фазы 2 с филорексантом. Клин Джей Пейн. 2018;34(1):37–43. [PubMed] [Google Scholar]63. Winrow CJ, Gotter AL, Cox CD, et al. Фармакологическая характеристика MK-6096 — двойного антагониста орексиновых рецепторов при бессоннице.Нейрофармакология. 2012;62(2):978–987. [PubMed] [Google Scholar]64. Коннор К.М., Махони Э., Джексон С. и др. Исследование II фазы по оценке эффективности и безопасности антагониста орексиновых рецепторов филорексанта (MK-6096) у пациентов с первичной бессонницей. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(8) [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]65. Сан Х., Кеннеди В.Д., Лаэтем Т. и др. Фармакокинетические (ФК) и фармакодинамические (ФД) профили однократной дозы суворексанта (MK-4305), двойного антагониста рецептора орексина, у здоровых мужчин.Биологические ритмы сна. 2011;9:332. [Google Академия]66. Коннор К.М., Сизей П., Хутцельманн Дж. и др. Проверка концепции II фазы антагониста орексиновых рецепторов филорексанта (MK-6096) у пациентов с большим депрессивным расстройством. Int J Neuropsychopharmacol. 2017;20(8):613–618. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Снайдер Э., Ма Дж., Светник В. и др. Влияние суворексанта на архитектуру сна и спектральный профиль мощности у пациентов с бессонницей: анализ объединенных данных фазы 3. Сон Мед. 2016;19:93–100.[PubMed] [Google Scholar]69. Херринг В.Дж., Снайдер Э., Бадд К. и др. Антагонизм рецепторов орексина для лечения бессонницы: рандомизированное клиническое исследование суворексанта. Неврология. 2012;79(23):2265–2274. [PubMed] [Google Scholar]70. Майкельсон Д., Снайдер Э., Паради Э. и др. Безопасность и эффективность суворексанта, антагониста рецепторов орексина, в течение 1 года лечения бессонницы с последующим резким прекращением лечения: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Ланцет Нейрол. 2014;13(5):461–471.[PubMed] [Google Scholar]71. Херринг В.Дж., Коннор К.М., Синдер Э. и др. Суворексант у пожилых пациентов с бессонницей: объединенный анализ данных рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III. Am J Гериатр Психиатрия. 2017;25(7):791–802. [PubMed] [Google Scholar]72. Херринг В.Дж., Коннор К.М., Снайдер Э. и др. Клинический профиль суворексанта для лечения бессонницы в течение 3 месяцев у женщин и мужчин: анализ подгрупп объединенных данных фазы 3. Психофармакология. 2017; 234(11):1703–1711. [PubMed] [Google Scholar]73.Колла Б.П., Лавли Дж.К., Мансухани М.П. и др. Золпидем независимо связан с повышенным риском падений в стационаре. Дж Хосп Мед. 2013;8(1):1–6. [PubMed] [Google Scholar]74. Берри С.Д., Ли И., Цай С. и др. Использование небензодиазепиновых снотворных и переломы бедра у обитателей домов престарелых. JAMA Стажер Мед. 2013;173(9):754–761. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]75. Дием С.Дж., Юинг С.К., Стоун К.Л. и др. Использование небензодиазепиновых седативных снотворных средств и риск падений у пожилых мужчин. J Gerontol Geriatr Res.2014;3(3):158. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]77. Вермеерен А., Ветс Э., Вуурман Э.Ф. и соавт. Эффективность вождения на дороге утром после сна при применении суворексанта 15 и 30 мг у здоровых пожилых людей. Психофармакология. 2016;233(18):3341–3351. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Бетчарт С., Хинтерманн С., Бенке Д. и соавт. Идентификация новой серии антагонистов рецепторов орексина с отчетливым влиянием на архитектуру сна для лечения бессонницы. J Med Chem.2013;56(19):7590–7607. [PubMed] [Google Scholar]79. Etori K, Saito YC, Tsujino N, Sakurai T. Влияние недавно разработанного сильнодействующего селективного антагониста рецептора орексина-2, соединения 1m, на состояния сна/бодрствования у мышей. Фронтальные нейроски. 2014;8:8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]80. Sun H, Palcza J, Card D и др. Влияние суворексанта, антагониста рецепторов орексина, на дыхание во время сна у пациентов с обструктивным апноэ во сне. J Clin Sleep Med: 2016; 12 (1): 9–17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]81.Гриффин К.Э., Кэй А.М., Буэно Ф.Р., Кэй А.Д. Фармакология бензодиазепинов и эффекты, опосредованные центральной нервной системой. Окснер Дж. 2013;13(2):214–223. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]82. Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, et al. Продвижение сна путем воздействия на орексиновую систему у крыс, собак и людей. Nat Med, 2007;13(2):150–155. [PubMed] [Google Scholar]83. Американское гериатрическое общество, 2012 г. Экспертная группа по обновлению критериев пива. Американское гериатрическое общество обновило Критерии Бирса в отношении потенциально неуместного использования лекарств у пожилых людей.J Am Geriatr Soc. 2012;60(4):616–631. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]84. Merck Sharp & Dohme Corp. Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Merck Sharp & Dohme; 2014. БЕЛСОМРА Информация о назначении. [Google Академия]85. Cedernaes J, Osorio RS, Varga AW, Kam K, Schiöth HB, Benedict C. Возможные механизмы, лежащие в основе связи между нарушениями сна и бодрствования и болезнью Альцгеймера. Sleep Med Rev. 2017; 31: 102–111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]86. Кент Б.А., Мистлбергер Р.Э. Сон и нейрогенез гиппокампа: значение для болезни Альцгеймера.Передний нейроэндокринол. 2017;45:35–52. [PubMed] [Google Scholar]87. Санабрия-Кастро А., Альварадо-Эчеверрия I, Монж-Бонилья С. Молекулярный патогенез болезни Альцгеймера: обновление. Энн Нейроски. 2017;24(1):46–54. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]88. Моран М., Линч К.А., Уолш К., Коэн Р., Коукли Д., Лоулор Б.А. Нарушение сна при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. Сон Мед. 2005;6(4):347–352. [PubMed] [Google Scholar]89. Beaulieu-Bonneau S, Hudon C. Нарушения сна у пожилых людей с легкими когнитивными нарушениями.Int Psychogeriatr. 2009;21(4):654–666. [PubMed] [Google Scholar]90. Хита-Яньес Э., Атиенса М., Кантеро Х.Л. Полисомнографические и субъективные маркеры сна легких когнитивных нарушений. Спать. 2013;36(9):1327–1334. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]91. Нейсмит С.Л., Хики И.Б., Терпенинг З. и др. Нарушение циркадных ритмов и нарушение сна при легких когнитивных нарушениях. Дж. Альцгеймера Дис. 2014;38(4):857–866. [PubMed] [Google Scholar]93. Бойс Р., Глазго С.Д., Уильямс С., Адамантидис А. Причинные доказательства роли тета-ритма быстрого сна в консолидации контекстуальной памяти.Наука. 2016;352(6287):812–816. [PubMed] [Google Scholar]94. Кан Дж. Э., Лим М. М., Бейтман Р. Дж. и др. Динамика бета-амилоида регулируется орексином и циклом сна-бодрствования. Наука. 2009;326(5955):1005–1007. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]95. Ро Дж. Х., Хуан И, Беро А. В. и др. Нарушение цикла сон-бодрствование и суточные колебания β-амилоида у мышей с патологией болезни Альцгеймера. Sci Transl Med. 2012;4(150):150ra122. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]97. Лигуори С., Нукчетелли М., Иззи Ф. и др.Нарушение сна с быстрыми движениями глаз и фрагментация сна связаны с повышением уровня орексина-А в спинномозговой жидкости при легких когнитивных нарушениях, вызванных болезнью Альцгеймера. Нейробиол Старение. 2016;40:120–126. [PubMed] [Google Scholar]98. Мандер Б.А., Винер Дж.Р., Джагуст В.Дж., Уокер М.П. Сон: новый механизм, биомаркер и цель лечения при патологии болезни Альцгеймера? Тренды Нейроси. 2016;39(8):552–566. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]99. Хатта К., Киши Ю., Вада К. и др.Дж. Клин Психиатрия. 2017;78(8):e970–e979. [PubMed] [Google Scholar] 10. Херринг В.Дж., Коннор К., Снайдер Э. и др. Суворексант у пожилых пациентов с бессонницей: объединенный анализ данных рандомизированных контролируемых клинических исследований III фазы. Am J Гериатр Психиатрия. 2017;25(7):791–802. [PubMed] [Google Scholar] 101. Рот Т., Блэк Дж., Клайдтс Р. и др. Двойной антагонист рецепторов орексина, алморексант, у пожилых пациентов с первичной бессонницей: рандомизированное контролируемое исследование. Спать. 2017;40(2) [PubMed] [Google Scholar]

Список для чтения | Эрик Янто

Я перешел на goodreads, чтобы вести свой список для чтения.

Цель списка чтения не в том, чтобы иметь жесткий план чтения. Это скорее первый ориентир, если вы оказались в ситуации, когда не знаете, что читать. следующий.

Я включил список «уже прочитано» не потому, что пытаюсь показать, какие книги я читал — это было бы абсолютной чепухой, поскольку дело не в том, читал ли кто-то книгу, а скорее в том, как читатель воспринял ее . Нет, этот список просто больше, чем трекер прогресса, чтобы время от времени напоминать себе, что я читаю больше, чем мне иногда кажется, что может быть приятным чувством.

Я всегда открыт для рекомендаций новых книг, не стесняйтесь обращаться ко мне.


Документальная литература (для чтения)

Художественная литература (для чтения)


Документальная литература (уже прочитана)

Титул Автор Дата окончания
Сыграй снова Алан Расбриджер 10 декабря 2020 г.
Как делать умные заметки Зёнке Аренс 14 июля 2020 г.

Художественная литература (уже прочитанная)

Титул Автор Дата окончания
Путь королей Брэндон Сандерсон 24 января 2021 г.
Там, где поют раки Делия Оуэнс 7 января 2021 г.
Весь невидимый нам свет Энтони Дорр 21 декабря 2020 г.
Дивный новый мир Олдос Хаксли 20 ноября 2020 г.
Чарли и шоколадная фабрика Роальд Даль 3 ноября 2020 г.
Тысяча великолепных солнц Халед Хоссейни 29 октября 2020 г.
Не отпускай меня Кадзуо Исигуро 9 октября 2020 г.
Музыка на воде Т.К. Бойл 27 сентября 2020 г.

Ottieni informazioni SEO su janto.es

Lanalisi SEO-дель-доминио является ип insieme ди misure adottate для rilevare я fattori che impediscono ип сайт веб-ди posizionarssi в alto nei motori ди ricerca più diffusi.

Информация по дому
Полное имя доминио Янто.эс
Ном-дель-доминио янто
Зона доминио или
Registrata нессун дато
Канцелярия: нессун дато
Созданный Доминио нессун дато
Доминио скадуто нессун дато

Whois несун дато

Информация на сайте

Информация на сервере
Серверы имен
ИП нессун дато
IPv6 нессун дато
против
Позиционе нессун дато

Классификация веб-сайтов SEO — 0/100

SEO на вашем сайте и 0% быстро.
Классификация SEO веб-сайта — это количественная метрика сайта, которая сразу же используется для продвижения автомобилей, таких как Google, Bing, Yahoo, Baidoo, Duck Duck Go и другие. Utilizzando i nostri consigli , sarai in grado di soddisfare i requisiti di base dell’ottimizzazione per i motori di riderca.

Анализ SEO
Robots.txt нессун дато нессун дато
Карта сайта.XML нессун дато нессун дато
HTTPS нессун дато нессун дато
Google Analytics
Область просмотра тегов нессун дато нессун дато
Версия HTML нессун дато нессун дато
Фавикон нессун дато нессун дато
h2 Элементы тестирования нессун дато нессун дато
h3 Элементы тестирования нессун дато нессун дато
h4 Элементы проверки нессун дато нессун дато
h5 Элементы тестирования нессун дато нессун дато
Ифрейм нессун дато нессун дато
Встроенная/флеш-память нессун дато нессун дато
Звенья нессун дато нессун дато

Domini di primo livello con codice paese

Provare janto nei domini di primo livello nazionali prefissati

Domini di primo livello popolari

Проваре janto nei domini di primo livello più diffusi

  • янто.Академия
  • janto.Accountant
  • janto.accountans
  • janto.aactor
  • janto.aere
  • janto.aero
  • janto.auer
  • janto.Airfarce
  • Janto.apartments
  • Janto.app
  • Janto.app
  • Janto. archi
  • janto.army
  • janto.associates
  • janto.asia
  • janto.attoorney
  • janto.auction
  • janto.audio
  • janto.autos
  • janto.biz
  • janto.CAT
  • Janto.com
  • Janto.Coop
  • janto.edu
  • janto.gov
  • janto.info
  • janto.int
  • janto.jobs
  • janto.mil
  • janto.mobi
  • janto. Музей
  • janto.name
  • janto.ne
  • janto.one
  • janto.ong
  • janto.onl
  • janto.online
  • janto.OOO
  • janto.org
  • janto.organic
  • janto. партнеры
  • janto.Запчасти
  • janto.party
  • janto.pharmacy
  • janto.photo
  • janto.photography
  • janto.photos
  • janto.physio
  • janto.picsio
  • janto.pictures
  • janto.feedback
  • janto. Pink
  • janto.pizza
  • janto.plumbing
  • janto.plushing
  • janto.poker
  • janto.poker
  • janto.post
  • janto.prom
  • janto.pro
  • janto.productions
  • janto.prof
  • janto.properties
  • janto.property
  • janto.qpon
  • janto.racing
  • janto.recipes
  • janto.red
  • janto.rehab
  • janto.ru
  • janto.rent
  • janto. Аренда
  • janto.repair
  • janto.repuort
  • janto.republican
  • janto.reest
  • janto.review
  • janto.reviews
  • janto.rich
  • janto.site
  • janto.tel
  • Janto.путешествия
  • janto.xxx
  • janto.xyz
  • janto.yoga
  • janto.zone

Errori nella scrittura di un nome di dominio

Errori tipici nella scrittura di un nome di dominio janto.es

Другие сайты для анализа и

Другие веб-сайты, которые анализируют статистические данные для наших услуг.

Миниатюрист из Джунагадха — Красивый короткометражный фильм

Каушал Оза — опытный кинорежиссер, окончивший FTII в Пуне около десяти лет назад. Помимо участия в спектаклях в колледже, у него не было никакого опыта в кинопроизводстве. Но это дало ему представление о таких аспектах, как игра, исполнение, повествование и так далее.

Итак, попутно он присоединился к FTII сразу после окончания коммерческого факультета, и это были годы его становления в кинематографе.

Он рассказывает о своем недавнем фильме Миниатюрист из Джунагадха , который представляет собой яркий пример повествовательного повествования, исторической атмосферы современности и прекрасной музыки, не говоря уже о выступлении звездных исполнителей.

Каким был опыт работы в FTII?
Время, проведенное в FTII, стало моим становлением в кинематографе и всем, что с ним связано, например, знакомство с различными видами фильмов и, что более важно, я много читал о фильмах и обо всем, что с ними связано.Мы многому научились на практике, когда снимали наши фильмы на студийных этажах института. Мои фильмы путешествовали повсюду, и я тоже, и это сформировало мой подход к кино как к форме искусства и коммуникации.

Какие еще фильмы вы снимали до этого?
До этого я снял два короткометражных фильма, когда учился в FTII. Из них моим первым фильмом был Vaishnava Janto To, который получил Национальную премию за лучший короткометражный фильм в 2010 году как лучший режиссер-дебютант.

О чем была Вайшава Джана То?
Время – Индия, 1944 год, а место действия – деревня в Бомбейском президентстве (современный Гуджарат). Ночью, когда Махатма Ганди посещает деревню, к Ба приходит неожиданный гость — Пратап, вор, только что застрелил человека и ищет убежища. Но ночь приготовила для Ба и Пратапа еще одно затруднительное положение. И когда «Вайшнав Джан Тох …» поется на далеком молитвенном собрании, собственная убежденность Ба в послании Ганди подвергается испытанию.

На каком рассказе основан этот рассказ?
История называется The Invisible Collection , а автором является Стефан Цвейг, который также был автором фильма The Grand Budapest Hotel режиссера Уэса Андерсона, который отдает дань уважения Цвейгу, а также упоминает его рассказы как вдохновение для фильма. Стефан Цвейг — австрийский писатель, драматург, журналист и биограф. На пике своей литературной карьеры, в 1920-х и 1930-х годах, Цвейг был одним из самых переводимых и популярных писателей в мире.Цвейг вырос в Вене, Австро-Венгрия.

Период, место и время действия фильма?
Действие фильма происходит в 1947 году в княжеском штате Джунагадх, и когда произошел раздел, принц Джунагадх решил присоединить Джунагадх к Пакистану. Но он столкнулся с сильным сопротивлением со стороны недавно сформированного индийского правительства и бежал в Пакистан, после чего Джунагадх был присоединен к Индии.

Не могли бы вы рассказать нам историю вкратце?
Разрушительные последствия раздела вынудили старого художника Хусина Наккаша (Насируддин Шах), теряющего зрение, продать свой родовой дом в Западной Индии и переехать с семьей в Карачи, Пакистан.Когда Кишорилал, стойкий и каменный человек, купивший дом, узнает, что Гусын — известный художник-миниатюрист и имеет бесценную и редкую коллекцию миниатюр, он замышляет завладеть этой коллекцией. Но все не то, чем кажется, и о коллекции есть секрет, который скрывает семья Гусына. Не только от Кишорилала — но и от Гусына. Фильм был показан на фестивале индийского кино в Нью-Йорке в июне этого года.

Что вдохновило вас на создание этого фильма?
В Мумбаи был этот исторический дом, принадлежавший моим бабушке и дедушке, который вот-вот должны были снести, и я хотел снять его, чтобы запечатлеть дом для потомков — раскрасил его, которому более 100 лет, почти снятый в помещении.Я хотел снять в родовом доме что-то, что фиксировало бы место, где я жил. Я начал искать сюжет, который бы вписался в дом, но как только я нашел этот рассказ Стефана Цвейга, мы изменили аранжировку, наполнили его различные виды мебели, исследования – Нитин Зихани – Тумбад также арт-директор. Как только я начал писать историю, она зажила собственной жизнью — персонажи, история, временная шкала, период, декорации, реквизит и так далее.

Как вам удалось собрать такой замечательный звездный состав при таком низком бюджете?
Мне очень повезло, что я смог связать Насируддина Шаха, Расеку Дуггал, Падмавати Рао, Удая Чандра и Раджа Арджуна.Эти актеры очень приземленные. Они верили в историю и искренне считали, что это фильм, который нужно снять. Они также знали, что это короткометражный фильм с небольшим бюджетом, который не займет у них слишком много времени и не сможет хорошо оплачиваться, и они без колебаний согласились.

Так как вы выбрали лучших актеров для фильма, как вы их режиссировали?
Независимо от статуса и опыта моих актеров, я разговариваю с ними, обсуждаю с ними историю и персонажей, так как, когда вы представляете фильм актерам, вы обсуждаете с ними сценарий и историю, чтобы у них уже было общее представление о том, что делать. делать и как это делать, когда они прибывают на съемочную площадку.

Как директор, вы понимаете, как они регистрируют события. Но такие первоклассные актеры, когда они действительно приходят на съемочную площадку с гримом и костюмом, намного превосходят все, что вы от них ожидали. Это не просто вопрос сосредоточения на персонаже, это больше касается понимания актером того, что от него/нее ожидается, и таким образом вы развиваете отношения с заинтересованными актерами.

Иногда они лучше вас знают, какие нюансы нужны в какой сцене.Иногда нужно просто задать им параметры игры, и тогда они творят чудеса. Вот как я работаю.

Я всегда хотел бы работать с умными актерами, которые привносят свой собственный опыт и интерпретацию персонажа и фильма в целом. Иногда я даю им представление о том, как все складывается на монтажном столе, но, в конце концов, именно они оживляют ту или иную сцену и фильм.

Музыка великолепна. Какой бриф вы дали своему музыкальному руководителю?
Я считаю музыку столь же важной для фильма и столь же фундаментальной, как сценарий и исполнение.Мне очень понравилась музыка, которую Чхави Содхани написала для короткометражного фильма, и я был абсолютно уверен в ее способности сочинить музыку для этого фильма. Сначала мы сосредоточились только на мелодии, и как только у нас появилась тема, которая нас тронула, мы попытались создать несколько тихих пространств. Потому что в фильме есть свой ритм и паузы, и ощущение тишины, даже когда играла музыка, было необходимо. Есть сцены, связанные с пустотой дома. А также тоска и, наконец, уход.

Фильм имеет ярко выраженный колорит мусульманского периода.Как вам это удалось?
Помог диалог, основанный на хинди со вкусом урду. Затем моя команда — оператор (Кумар Саураб), который использовал свет как фокусник, музыкальный руководитель, арт-директор и, конечно же, монтажер (Амит Малхротра), — помогли обогатить фильм и придать ему окончательную форму.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.