Малыш джон тир: Как был придуман тир «Джон Малыш»

Содержание

Как был придуман тир «Джон Малыш»

Одновременно нами был наработан опыт эксплуатации стационарного тира и собраны пожелания клиентов относительно того какие мишени наиболее интересны, какое расстояние до мишеней оптимально, какая должна быть конструкция тира, как его необходимо оформить и декорировать, как организовать работу с персоналом, какие рекламные акции будут наиболее эффективными и т.п.

И уже к концу лета было сформировано техническое задание для наших дизайнеров, программистов и инженеров для разработки ими Проекта стационарного арбалетно-лучного тира для размещения в торгово-развлекательном центра. Мы решили дать этому проекту самостоятельное название для того чтобы различать категории тиров. Таким образом, тиром «Робин Гуд» у нас обозначается набор всего необходимого для организации выездных мероприятий, а тиром «Джон Малыш» (Джон Малыш — по легенде это ближайший сподвижник Робин Гуда) комплект оборудования для организации аттракциона Арбалетно-лучный тир в торгово-развлекательных центрах.

Разработка, тестирование, доработка и, наконец, сборка пилотного экземпляра тира заняла более 6 месяцев. За это время программистам и инженерам пришлось решить достаточно много задач по отработкe правильного взаимодействия компьютерной техники и механических частей тира, были испробованы и протестированы на «живучесть» десятки различных материалов. В целом, как сама идея подобного тира, так и ее начинка являются полноценными ноу-хау на рынке развлечений. До этого не удавалось соединить компьютерные датчики и метательное оружие снаряды которой имеют слишком большую энергию и пробивную способность. Кроме этого, подбор специальных материалов позволило сделать Арбалетно-лучный тир полностью безопасным, что дает возможность расположить его в самых «проходных» местах торгово-развлекательного центра.

Одновременно с конструкцией тира мы разработали еще и Бренд-бук, который включает в себя инструкцию по сборке и эксплуатации тира, а также все необходимые материалы (бизнес-план, макеты рекламных материалов и советы по организации рекламной кампании; инструкция по эксплуатации арбалетов и луков, должностные инструкции работников тира и т.п.) которые позволят тиру эффективно работать и приносить владельцу прибыль.

Конструкция пилотного экземпляра тира и принципы его работы были сняты на фото и видео, создан сайт, начата рекламная кампания.

Первым клиентом купившими Базовый комплект тира стал Развлекательный центр «Форсаж» специализирующийся на необычных и не имеющих аналогов в городе развлечениях, таких как картинг, минигольф, лазертаг, но имеющий и полный набор уже ставших традиционными боулинга, бильярада, караоке-бара. То, что искушенные в выборе и эксплуатации аттракционов профессионалы по достоинству оценили и решили приобрести нашу продукцию — стало самой высокой оценкой нашему детищу.

Франшиза Джон Малыш — франчайзинг арбалетно–лучного тира

Описание франшизы арбалетно-лучного тира «Джон Малыш»

Арбалетно–лучный тир «Джон Малыш» — одна из новинок в мире франшиз в перспективной индустрии развлечений, связанных со спортом и активным образом жизни. Она создана в 2010 года и зарекомендовала себя как увлекательный и перспективный бизнес для каждого! На сегодняшний день мы занимаем нишу, которая абсолютна не занята. Красочный дизайн тира, звуковое сопровождение и варианты игр будут привлекать внимание и взрослых и детей. Вспомните, раньше тир — был семейным развлечением, неким праздником, так давайте продолжать наши традиции!

Тир спроектирован из современных материалов, которые имеют длительный срок службы шатра, а передовые компьютерные технологии обеспечивают безопасность стрельбы.

Мы являемся единственными производителями арбалетно-лучных тиров в России и в мире и имеем широкий ассортимент оружия (арбалеты, луки). Продукция, используемая в Арбалетно-лучных тирах «Джон Малыш» имеет сертификаты соответствия всем всем требованиям качества и безопасности. Каждый наш тир уникален — в нем собрана индивидуальная комплектация, что позволяет оптимизировать расходы. Также мы на всем протяжении ведения бизнеса обеспечиваем консультацию и следим за работой клуба и обновляем программное обеспечение. Наши тиры — наша гордость!

Мы уделяем большое значение имиджу франшизы, поэтому регулярно организовываем спортивные праздники и участвуем во всех спортивных мероприятиях, разрабатываем рекламные компании для увеличения интереса и спроса на услугу. Мы привлекаем клиентов красочным и ярким оформлением, единой стилистикой, в том числе и формой инструкторов. У нас каждый может получить бесплатную профессиональную консультацию по технике стрельбы из арбалетов и луков.

Основная цель Арбалетно-лучного тира «Джон Малыш» в том, чтобы клиенты имели возможность:

  • воплощать свои детские мечты, ведь стрельба из настоящего лука, да ещё и в средневековом стиле, это просто сказка про Робин Гуда,
  • ощутить дух рыцарства, став участником турнира или королевской охоты, почувствовав азарт охотника,
  • стать специалистом в особенностях стрельбы в тире из лука и арбалета, получив подробный инструктаж по технике безопасности,
  • стать профессионалом и купить для себя луки и арбалеты, а также необходимые аксессуары к ним.

Франшиза арбалетно-лучного тира Джон Малыш

Описание франшизы

О франчайзере

Стрелковый клуб РОБИН ГУД объединяет людей, общим для которых являются активная жизненная позиция, независимость, желание иметь свободу выбора и быть за рамками принятых шаблонов. Мы хотим занять достойное место в индустрии лучного и арбалетного спорта России. Мы хотим сказать новое слово в организации отдыха и развлечений.

Деятельность Стрелкового клуба РОБИН ГУД:

  • Продажа и сопровождение выездных арбалетно-лучных Тиров Робин Гуд;
  • Производство, продажа и сопровождение стационарных Тиров Джон Малыш;
  • Развитие и популиризация лучного и арбалетного спорта в г. Казани и Республике Татарстан;
  • Организация отдыха и проведение стрелковых турниров на свежем воздухе;
  • Реализация луков, арбалетов и аксессуаров к ним.

Мы открыты для сотрудничества, совместных мероприятий и акций, всегда готовы помочь в организации внутрифирменного досуга и отдыха, приветствуем любую возможность хорошо и выгодно провести свободное время.


Условия покупки франшизы:

Франшиза арбалетно-лучного тира Джон Малыш

Инвестиции от:

198 000 ₽

Инвестиции до:

500 000 ₽

Срок окупаемости:

от 3 месяцев

Регион продажи:

Россия


За достоверность приведенной коммерческой информации несет ответственность правообладатель бренда. На страницах каталога Franshiza.ru размещаются данные по франшизе , которые были предоставлены компанией-франчайзером или находятся в открытом доступе в Интернете.

Топ героев 3-5 звёзд, рекомендуемых к прокачке

В игре Empires&Puzzles присутствует свыше 120 героев 3-5⭐ и с каждым месяцем их число растет. В связи с этим многие игроки хотят узнать топ героев в каждой стихии, чтобы не тратить редкие ресурсы и время зря. 

По началу, безусловно, хорош любой из них, так как он будет лучше, чем 2⭐ герои, которые гораздо чаще падают на ранней стадии игры за серые жетоны. Но рано или поздно период безрыбья, длящийся в среднем 3-5 месяцев, заканчивается и появляется, пусть и небольшое, но подобие выбора.

И на данном этапе, в условиях дефицита предметов, очень важно правильно определить очередности прокачки героев, а для этого нужно расставить приоритеты, которые бывают следующими – прохождение карты, оборона на войне, нападение на войне и титан. Чем большему числу критериев удовлетворяет герой, тем более он полезен.

Следует отметить, что с введением турнира в набегах повысилась и ценность героев с медленным набором маны, так как в этом турнире есть режим, когда все герои во время сражения начинают быстро её набирать. А как известно, массовики обладают более сильным совокупным уроном с навыка и каким-нибудь дебафом в придачу, и когда Ху Тао набирает ману также быстро, как и Чао, то становится очевидно кому отдать предпочтение в обороне.

Это нововведение решило проблему, когда игрокам не было особого смысла вообще качать таких медленных героев как Колен, Скитлскал или Ху Тао, если перед этим выпали быстрые/средние 4⭐ и 5⭐ герои, из которых уже сформировался готовый моноцвет. Но этот турнир явление редкое, поэтому речь в дальнейшем пойдёт о тех героях, которые найдут себе максимально широкое применение по игре.

Полный перечень героев находится здесь.

Все герои в этой статье приведены в порядке убывания полезности.

1.   Лучшие герои 3⭐.

Это основная ударная сила на начальном и среднем этапе игры. Если вы уже играете более полугода, то есть всего два варианта, где могут пригодиться данные герои – это прохождение событий на редком уровне сложности, например, Хранителей Телтока, либо в турнирах набегов, когда правилами разрешается брать только 3⭐ героев.

Для этих целей подойдут далеко не все герои, а только те, которые, в первую очередь, обладают хорошим уроном с камней и с навыка, а также быстро набирают ману. Поэтому старайтесь с самого начала улучшать именно таких героев, некоторых даже в двух-трёх экземплярах, ведь рандом штука непредсказуемая, и не тратить время и ресурсы на других.

Также не стоит забывать про хилов, которые пригодятся по одному экземпляру и бафера Бриенну, которая хорошо себя реализует даже среди 4⭐ персонажей.


Рекомендованные 3⭐ герои к прокачке.


— Стихия огня: Рудольф, Намахагэ, Кавалер Уоббит, Нашгар, Азар.

Рекомендация: Иметь в команде хотя бы одного героя, режущего ману – Рудольфа/Азар. Лучший вариант для команды – Рудольф и Намахагэ.


— Стихия природы: Мнезеус, Берден, Хисан, Бриенна.

Рекомендация: Наличие в команде одновременно Мнезеуса и Бердена. Они практически равны по урону, но имеют разные дополнительные эффекты от способности, что делает команду более гибкой.


— Стихия льда: Гато, Ульмер, Вален.

Рекомендация: В идеале собрать команду из пяти Гато и получить максимальный бонус к атаке от их семейства, либо 4 Гато + Ульмер.


— Стихия святыни: Мелия, Яд, Ган Джу.

Рекомендация: Иметь в команде каждого из перечисленных героев и оставшиеся два места распределить на свой выбор.


— Стихия тьмы: Бальтазар, Тайрум.

Рекомендация: 4 Бальтазара в команде для урона и Тайрум для снятия усилений соперника, либо 5 Бальтазаров.


Моноцвет из таких быстрых героев пригодится даже на войне против обороны 5⭐. При более-менее благоприятной поляне можно убрать пару вражеских героев и оставить остатки на добив союзникам, у которых не хватило бы своих сил за один заход одолеть такую команду.

2. Лучшие герои 4⭐.

Герои этого ранга представляют собой основную ударную силу на среднем и позднем этапе игры. С моноцветом из таких героев уже можно одолеть команду обороны, состоящую исключительно из 5⭐.

Здесь выбор героев гораздо шире, поэтому следует обращать внимание на роль каждого из них. Если вам выпало несколько танков, но нет атакующих, то не спешите улучшать полностью их всех. Исходите из текущей обстановки – придерживаетесь ли вы какой-нибудь тактики на войне (центр обороны определённого цвета), количества имеющихся предметов для прокачки, дублируются ли навыки у героев.

Так в условиях дефицита предметов нет смысла сразу улучшать Мелендора, Ригарда, Кирила и Дерзкого Клыка. Лучше выбрать каких-нибудь двоих, а потом дополнить эту команду атакующими героями других цветов.


Рекомендованные 4⭐ герои к прокачке.

— Стихия огня:

Атакующие: Скарлетт, Сумитомо/Келайл, Сокол-хранитель, Гормек.

Танк: Дерзкий Клык, Гормек.

Поддержка: Уилбер, Дерзкий Клык.

Рекомендация: Если есть прокаченный Уилбер, то Гормека улучшать смысла практически нет, так как у Уилбера лучше срез брони и вдобавок он повышает выживаемость союзников. Гормек неплох в обороне, но зачастую Клык для этого подходит больше.


— Стихия природы:

Атакующие: Питерс, Гензель, Кэдмон, Джек О’Заяц, Малыш Джон.

Оборона: Дружок, Кашрек, Гадейрус.

Поддержка: Мелендор, Кашрек.

Рекомендация: Малыша Джона стоит улучшать из-за урона с камней пока вы бьёте титанов не сильнее 7⭐. В противном случае он быстро отлетает, в том числе и на сложном уровне при прохождении Атлантиды.


— Стихия воды:

Атакующие: Гримм, Тритон, Соня/Бубновый капитан.

Оборона: Борил, Соня, Кирил, Бубновый капитан.

Поддержка: Кирил, Борил.

Рекомендация: Бубнового капитана достаточно будет в одном экземпляре, т.к. его способность ситуативна. Борил – лучший синий центр среди 4⭐.


— Стихия святыни:

Атакующие: Шакал-хранитель, Чао, Гретель.

Оборона: Ли Сю, Чао.

Бафер: Царь обезьян.

Рекомендация: Ли Сю предпочтительнее в обороне. Для нападения лучше Чао, которого можно прокачать в двух экземплярах. Гретель актуальна, если выпадет одной из первых, иначе от неё будет толк только в квестах на эмблемы.


— Стихия тьмы:

Атакующие: Протей, Мерлин, Гафар, Тибуртус, Амеонна.

Поддержка: Ригард/Сабина, Киприот.

Рекомендация: Мерлина имеет смысл качать при отсутствии Протея. Киприот сильно теряет в полезности при наличии Борила. Тибуртус при наличии Уилбера становится полезен в основном только в нападении на войне, т.к. он единственный атакующий регулярный герой тьмы.


Как видно, герои среди 4⭐ могут взаимоисключать друг друга не только внутри одной стихии, но и между ними. Всё зависит от их ролей и навыков.

Добро пожаловать! — Спортивно-развлекательный комплекс «Техтюр»

Добро пожаловать!    

Спортивно-развлекательный комплекс «ТЕХТЮР» — это курорт с развитой инфраструктурой,  находится на 46 км по Покровскому тракту вблиз с. Техтюр.   Спортивно-развлекательный комплекс «Техтюр» – это центр активного, экстремального, а также семейного отдыха.

Благоприятная обстановка, красивый ландшафт, небольшая удаленность от города — все это способствует созданию условий для активного досуга горожан.

Горы в данной местности имеют плавные и длинные склоны, что способствует их популярности у горнолыжников и развитию горнолыжного отдыха. Трассы достаточно длинные, и в тоже время — присутствует обилие отличных пологих склонов для начинающих и детей. Длина подготовленного склона 450 метров. Наличие снежных пушек позволяет удлинить горнолыжный сезон до мая и начинать уже в сентябре.

Необходимые условия созданы для любителей горных лыж, сноубордов, работает прокат горных и беговых лыж,  сноубордов, прокат коньков и каток, сноутюбинг, снегоход, зимний-банан, швейцарские санки. На горнолыжной базе имеются 4 бугельных подъемника (три горнолыжных и один для сноутюбинга), ратрак, снежные пушки, сноупарк, кафе «Техтюрик»,  детская площадка, беседки, гостевые домики, платная парковка.

А если Вы в первый раз встали на лыжи или сноуборд, то опытные инструкторы научат технике катания и подберут индивидуально горнолыжное снаряжение. 

Летом спортивно-развлекательный комплекс «Техтюр» — это центр активного, экстремального, а также семейного отдыха. вас ждут все виды активного отдыха прокат гидроциклов, квадроциклов, велосипедов и катамаранов, багги, пневматический тир «Трактир» и арбалетно-лучный тир «Джон и малыш», летняя тюбинговая горка и банан.

Воднолыжный буксир для вейкбординга в Техтюре, это легкость в обучении Вейкбордингу и водным лыжам и полная безопасность катания, а также доступность для любого уровня подготовки и возраста делают буксир достойным семейным аттракционом для любителей активного отдыха!!!

Так же Вас ждут все виды активного отдыха, которые Вы только могли себе представить: услуги проката гидроциклов, квадроциклов, велосипедов и катамаранов, багги, пневматический тир «Трактир» и арбалетно-лучный тир «Джон Малыш», летний сноутюбинг и батут.

На территории комплекса находится Придорожное кафе и банкетный зал на 100 мест, детская площадка, волейбольная площадка, беседки и мангалы, гостевые домики, русская банька на дровах.

Принимаем заявки на проведение корпоративных мероприятий и свадеб!

Банкетный зал на 100 мест и любое меню на заказ!

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

Контактный телефон: 8 (4112) 25-15-07 

What’sApp: 8 (924) 765-15-07

 

  

Прогуляйтесь по нашему комплексу, наслаждайтесь прекрасными панорамами и осмотрите все изнутри прямо сейчас с 3D туром!

 

 

График работы комплекса: с10:00 до 19:00 Без перерыва и выходных!  

 

 

Место расположения: РС(Я),Покровский тр. 46к­м, c.Техтюр  

Найдется все в 2ГИС!

Удобное географическое положение местности Байынгый, напротив села Техтюр Хангаласского улуса.

 

                                    СХЕМА ПРОЕЗДА:

 

Empires & Puzzles: лучшие герои

Какие герои в Empires & Puzzles полезнее других? Узнайте в этом гайде!

В игре много героев  с различными характеристиками и навыками. В разных ситуациях важны разные характеристики и навыки, так что оценивать героя просто по индексу Силы — не очень верно. Далее мы рассмотрим наиболее полезных героев каждой стихии среди всех рангов. Герои первого ранга проигнорированы, так как вы сможете собрать отряд из героев выше уже через полчаса игры.

Лучшие герои огня

На втором ранге больше всего пригодятся Шааркот и Зудак. Шааркот имеет больший атакующий потенциал и способен повышать атаку всех героев, а Зудак, хотя и имеет атаку значительно ниже, может добивать врагов при помощи прямого урона в 200% атаки одному противнику (при этом навык также частично задевает рядом стоящего врага). Фарид хотя и имеет наиболее высокие характеристики, его навык не так полезен в большинстве случаев — 115% урона всем врагам. Джилл проигрывает всем остальным красным героям второго ранга и её навык не отличается от навыка Шааркота.

На третьем ранге полезны Азар и Нашгар. Азар имеет высокую скорость регенерации маны и её навык не только наносит высокий урон врагу, но и отбирает у него 25% маны — это спасительно в боях с боссами. Нашгар же просто очень силён и может убивать навыком даже противников с полным здоровьем.

На четвёртом ранге вы можете найти хорошую замену Шааркоту — Дерзкого Клыка. Он также поднимает атаку всем союзникам, но при этом ещё и восстанавливает здоровье. Наиболее полезной является Скарлетт — её высокая атака вкупе с быстрой генерацией маны и навык, позволяющий снижать атаку врага на треть, позволяют быстро избавлять даже от боссов. Также неплох Гормек, обладающий высоким здоровьем и снижающий защиту противника — особенно они хороши вкупе со Скарлетт в вашей “красной” команде.

Все герои пятого ранга хороши, но крайне полезна Марьяна — высокие защита и здоровье позволяют ей дольше держаться в бою, а относительно невысокая атака компенсируется быстрой регенерацией маны и навыком, позволяющим наносить врагу пятикратный урон и наносить урон каждый ход в течении 6 ходов. после применения навыка. Также хороша Наталья, чей навык снижает здоровье врага на 700 единиц в течение 4 ходов и при этом снижает регенерацию маны врага наполовину в течение этого времени. С помощью Наталью можно гораздо легче справляться со сложными боссами.

Лучшие герои льда

На втором ранге лучше всех воюет Рангхильда, чьи атакующие возможности значительно выше, чем у других героев. Её слабость — малое количество здоровья, так что рядом с ней лучше держать лекаря или зелье.

Третий ранг синих героев даёт вам возможность играть с Гуннаром, отличным “танком”. Его атакующие способности крайне малы, но высокая защита и, самое главное, навык, повышающий защиту союзников и делящий урон между всей командой в течение 5 ходов, помогут дольше держаться в бою и наносить врагам урон другими героями. Тем не менее, с навыком Гуннара нужно быть аккуратным — он долго копится, и использовать его лучше после того, как вы подлечите самых раненых героев. Нужно понимать, что после применения “Духовной связи” урон хотя и будет значительно меньшим, его будут получать все. Если же “танковать” вам не нравится, постарайтесь получить Валена — у него высокая атака, он быстро копит ману и его навык не только наносит много урона врагу, но и снижает его защиту на 6 ходов.

На четвёртом ранге особенно полезен Кирил — единственный лекарь синих. Он не только лечит всех союзников, но и добавляет треть к атаке и защите на 3 хода. Также хороша Соня с быстрой регенерацией маны и возможностью сбивать усиления врага во время мощной атаки (полезно в PvP).

Один из самых полезных героев пятого ранга среди синих — Персей. Его полезность заключается в наличии уникального навыка, наносящего большой урона и запрещающего цели лечиться в течение 4 ходов. Также его навык повышает защиту союзников против Природы, что крайне полезно в команде из героев Льда. Также хорош Магни, наносящий много урона одному врагу и повышающий защиту союзников. Оба героя быстро восстанавливают ману, что позволяет использовать их полезные навыки максимально часто.

Лучшие герои Природы

Полезнейший герой Природы второго ранга — Игольщик. Он быстро восстанавливает ману (в отличие от большинства героев второго ранга в игре вообще) и наносит много урона как обычными атаками, так и навыком.

Наиболее полезные трёхзвёздочные герои Природы — Отец Тук и Бриенна. Священник имеет неплохие характеристики и способен лечить отряд, а также ускорять регенерацию маны на 3 хода, а Берсерк имеет неплохой навык, увеличивающий атаку отряда на 45% и добавляющий каждоу атакованному в течение 5 ходов герою дополнительные 20% к атаке (особенно хорошо применять её навык перед атаками противника, особенно массированными).

Играй Empires & Puzzles На ПК

На четвёртом ранге выгодно отличаются от прочих Кэдмон и Малыш Джон. Кэдмон хорошо атакует и быстро восстанавливает ману, а Малыш Джон хотя и медленный, но может снизить регенерацию маны всех противников на две трети — это очень полезно против боссов.

Среди героев Природы много отличных пятизвёздочных персонажей. Есть Лианна с быстрым восстановлением маны и сверхмощным навыком, позволяющим наносить цели пятикратный урон. Есть Морган Ле Фэй, способная выкачивать жизнь противника. Есть Зилайн, быстро восстанавливающая ману и наносящая навыком урон по всем врагам, одновременно снижая их атаку. И есть Альберих, способный поднимать союзников из мёртвых (хотя и не с абсолютной вероятностью). При этом характеристики перечисленных героев не так сильно различаются.

Лучшие герои Света

На втором ранге очень полезен Ша Джи — этот медведь обладает огромным для ранга здоровьем и способен лечить союзников.

Безусловно лучший трёхзвёздочный герой Света — Ган Джу. Это снова медведь, у него снова много здоровья, но его навык не лечит союзников, а наносит большой урон цели и снимает ей четверть маны — полезно против боссов. Также его скорость регенерации очень высока. Также неплох Яд — он также быстро копит ману и наносит много урона цели, а также добавляет цели вероятность промаха, что иногда может вас спасти и изменить результат боя.

Среди героев Света четвёртого ранга очень хорош Шакал-Хранитель. Это единственный герой с очень высокой скоростью восстановления маны, что позволяет использовать его навык чуть ли не после каждой светлой комбинации. А навык у него хорош — вкупе к своей высокой атаке, он наносит врагу трёхкратный урон и снижает его защиту против света. Также неплох Чао — он может часто использовать навык и срезать им 25% маны врага. Царь Обезьян — очень интересный персонаж, но его навык очень рисковый: он увеличивает атаку отряда втрое, но добавляет возможность промаха. Пан или пропал!

Пятизвёздочные герои Света, которые вам понравятся, это Гвиневра, Вивика и Мусаши. Гвиневра имеет высокую защиту и отличный навык, срезающий ману всем врагам, дающий союзникам постепенную регенрацию здоровья и повышающий защиту от тьмы. Вивика — лучший лекарь, способная восстановить половину здоровья союзникам, убрать все дебаффы и повысить защиту. Мусаши быстрый, обладает самой высокой атакой и может постепенно восстанавливать собственное здоровье при помощи навыка.

Лучшие герои Тьмы

Лучшего героя Тьмы второго ранга вы получите ещё в обучении — это Лайла, чья скорость высока и чей Отравленный клинок не только наносит врагу большой урон, но и травит его в течение 6 ходов.

На третьем ранге хорошо отличаются Тайрум с большим количеством здоровья и возможностью снимать усиления противников, а также Бальтазар, быстро восстанавливающий мощный навык и обладающий высокой атакой. Номинально более мощные Приска и Ренфилд, обладающие одним и тем же навыком, неплохи, но Приска не может похвастаться столь же мощной атакой, как у Бальтазара или Ренфилда, а Ренфилд обладает малым здоровьем и не дотягивает по мощности навыка до Бальтазара. При этом они оба могут восстанавливать 50% от полученного урона навыком, но так как скорость восстановления маны средняя, вовсе не факт, что это как либо вам поможет. Лучше иметь лекаря другого типа, а для героев Тьмы третьего ранга оставить мощные атаки Бальтазара или “танка”-Тайрума.

Среди четырёхзвёздочных героев Тьмы хороши Бумер, Ригард и Сабина. Бумер отличается высоким здоровьем и может повышать защиту союзников против Света (особенно хорош в вашей “тёмной” команде). Ригард и Сабина — лекари, способные восстанавливать союзникам много здоровья, но при этом Ригард снимает дебаффы с друзей, а Сабина убирает баффы с врагов. Также Сабина атакует значительно сильнее, а Ригард лучше защищён и имеет больше здоровья.

На пятом ранге выгодно отличаются Хел, Пантера-Хранитель и Сартана. Хел наносит много урона навыком и, самое главное, блокирует восстановление маны врагами на 3 хода. Пантера-Хранитель быстро копит ману и навыком снижает защиту врагов от Тьмы, одновременно лишая их усилений. Сартана хорошо защищена и обладает высоким здоровьем, и при этом может наносить цели огромный урон навыком, одновременно нанося продолжительный урон в течение 6 ходов.

Скачать BlueStacks сейчас

Лечение «МАТЬ И ДИТЯ» в Пермском крае

В лечебно-оздоровительном комплексе «Ключи» можно отдохнуть и оздоровиться вместе с ребенком.

Если вашему ребенку больше 7 лет, то на ребенка приобретается Стандартный курс лечения (перечень процедур, входящих в Стандартный курс лечения). Если по каким-либо причинам ребенку не подходит Стандартный курс лечения, то можно приобрести Индивидуальный курс.

Если вашему ребенку меньше 7 лет, то для ребенка перечень процедур всегда составляется индивидуально с обязательной пробой на реакцию: ванны, грязевые аппликации, массаж, магнитотерапия, аэрозоли, иппотерапия (лечение ДЦП, исправление осанки).

Обращаем ваше внимание, что лечение проводится только при наличии санаторно-курортной карты!

Условия проживания

С детьми удобнее проживать в корпусе «Родничок», так как в данном здании расположены номера, столовая и процедурные кабинеты. Таким образом, вам не надо будет много раз одевать ребенка и ходить с ним по разным зданиям. Все в одном корпусе, что очень удобно!  

Размещение ребенка в номере может быть на кресле-кровати, при желании на основном месте и возможно размещение на одной кровати с родителем.

Детское питание

  • Питание осуществляется по предварительному заказу (выбор из трех блюд).
  • В рационе присутствуют свежие фрукты, овощные салаты.
  • На ночь дается кефир или йогурт.
  • Путевка без питания не продается (исключение – дети до 2-х лет).

Развлечения для детей

На территории ЛОК «Ключи»:

  • Детская комната (когда детей много, например, во время каникул, воспитатель находится в детской комнате в течение всего дня, в другое время — по договоренности).
  • Детская площадка на улице (открыта летом 2019 года).
  • Небольшая детская библиотека (у нас есть чем занять детей, любящих читать).
  • Прогулки на свежем воздухе (летом возможен сбор грибов и ягод).
  • Wi-Fi. в корпусе «Родничок» на 1 этаже. 
  • Прогулки на лошадях за дополнительную оплату (верховая езда очень полезна для укрепления мышц спины, а общение с лошадьми приносит положительные эмоции).
  • Экскурсии за дополнительную оплату (интересные и познавательные экскурсии расширят кругозор вашего ребенка и привьют у него интерес к знаниям об окружающем мире).

На территории соседнего курорта ЗАО «Курорт Ключи» (за дополнительную оплату):

  • Спортивный инвентарь напрокат (велосипед, в том числе детский велокарт, самокат, роликовые коньки, бадминтон, большой теннис, настольный теннис, снегокат, лыжи, коньки, стрелковый тир).
  • Кинозал
  • Детская площадка
  • Бассейн для детей

На территории села Ключи (за дополнительную оплату):

  • Форелевые хозяйства (на форелевых хозяйствах в селе Ключи ваш ребенок сможет не только самостоятельно поймать рыбу, но и познакомиться с различными домашними животными — контактный зоопарк).  

Но все мы с вами понимаем, что главное для детей, это не развлечения, а время, которое они проводят вместе с родителями. Именно в эти моменты закладывается фундамент хороших отношений, основанных на любви, доверии и понимании. Любите ваших детей, ведь родители – это главный источник любви в этом мире!

Ждем вас в лечебно-оздоровительном комплексе «Ключи» по путевке «Мать и дитя», чтобы сделать вашу семью крепче во всех смыслах!

Заказать обратный звонок Забронировать путевку он-лайн

TYR Купальники, Купальники, Очки для плавания, Триатлон Купальники

TYR, Купальники, Очки для плавания, Триатлон | TYR

Магазин не будет работать корректно, если куки отключены.

Похоже, в вашем браузере отключен JavaScript. Для наилучшего взаимодействия с нашим сайтом обязательно включите Javascript в своем браузере.

верхний

NEW BLACKOPS 140EV

Совершенно новые гоночные очки с увеличенным обзором

ALLIANCE 45L BACKPACK

Максимально увеличивают объем памяти

NEW BLACKOPS 140EVIAN

Новые спортивные очки с расширенным обзором

4510

ALL

Максимально увеличивает объем хранилища без больших объемов

AVICTOR SUPERNOVA (Limited Edition)

Новейший принт, попавший на мировую арену, уже здесь.

BLACK OPS 140 ОЧКИ ДЛЯ ГОНКИ EV

Почувствуйте скорость. Разработано как для мужчин, так и для женщин, участвующих в соревнованиях и тренировках.

Alliance 45L

Благодаря ультрасовременному дизайну, экономящему пространство, 45L обеспечивает максимальное пространство для хранения без громоздкости.

Сэкономьте до

Скидка 10 $ Покупки 50 $ +

Скидка 25 $ Покупки 100 $ +

Скидка 50 долларов США Покупки 150 долларов США +

TYR Коллекция SunDefense ™

Конструкция UPF 50+ блокирует как лучи UVA, так и UVB, обеспечивая надежную защиту от солнца.

Сэкономьте до

Скидка 50%

Скидка 10 долларов США Покупки 50 долларов США +

Скидка 25 $ Покупки 100 $ +

Скидка 50 $ Покупки $ 150 +

Бесплатная доставка по заказам $ 75 +

THE IRON COWBOY

100 полных триатлонов за 100 дней!

Вспомните момент, когда спортсмен TYR, Джеймс Лоуренс пересек финишную черту после номера 100. # Conquer100 #TYRTough

ПРЕДЛОЖЕНИЕ ДЛЯ ЗАКАЗА $ 10 + $ 50 + | $ 25 ОТ ЗАКАЗА $ 100 + | $ 50 СКИДКА НА ЗАКАЗЫ $ 150 +

НАСЛАЖДАЙТЕСЬ БЕСПЛАТНОЙ ДОСТАВКОЙ ДЛЯ ВСЕХ ЗАКАЗОВ $ 25 И БОЛЬШЕ + БЕСПЛАТНАЯ БЕЗОПАСНАЯ КЕПКА

HURRICANE WETSUIT CAT 5


Создан для элитной производительности.

Special Ops 3.0


Поляризованная четкость для оптической точности

Врожденная ошибка метаболизма фенилаланина

Clin Biochem Rev. 2008 Февраль; 29 (1): 31–41.

Робин А. Уильямс

1 Отделение основной клинической патологии и биохимии, Лаборатория медицины PathWest, Королевская больница Перта, Перт, Вашингтон, 6847

2 Школа биомедицинских наук, Технологический университет Кертина, Бентли, Вашингтон 6001

Cyril DS Mamotte

2 Школа биомедицинских наук, Технологический университет Кертина, Бентли, Вашингтон , WA 6847

3 Школа медицины и фармакологии, Университет Западной Австралии, Недлендс, Вашингтон 6009, Австралия

1 Отделение основной клинической патологии и биохимии, Лабораторная медицина PathWest, Больница Royal Perth, Перт, WA 6847

2 Школа биомедицинских наук, Технологический университет Кертина, Бентли, Вашингтон 6001

3 Школа медицины и фармакологии, Университет Западной Австралии, Недлендс, Вашингтон, 6009, Австралия

Содержание статей или рекламных объявлений в The Clinical Biochemist — Reviews не следует рассматривать как официальные заявления, оценки или одобрения AACB, его официальные органы или его агенты.Изложения мнения в публикациях AACB принадлежат авторам. Печатная публикация утверждена — PP255003 / 01665. Copyright © 2005 Австралазийская ассоциация клинических биохимиков, Inc. Никакие литературные материалы в «Клиническом биохимике — обзоры» не должны воспроизводиться, храниться в поисковой системе или передаваться в любой форме электронными или механическими средствами, копированием или записью без разрешения. Запросы на это следует направлять редактору. ISSN 0159 — 8090Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Фенилкетонурия (PKU) — аутосомно-рецессивная врожденная ошибка метаболизма фенилаланина (Phe), возникающая в результате дефицита фенилаланингидроксилазы (PAH). Большинство форм PKU и гиперфенилаланинемии (HPA) вызываются мутациями в гене PAH на хромосоме 12q23.2. Нелеченная ФКУ связана с аномальным фенотипом, который включает нарушение роста, плохую пигментацию кожи, микроцефалию, судороги, глобальную задержку развития и тяжелые интеллектуальные нарушения.Однако после введения программ скрининга новорожденных и раннего диетического вмешательства дети, рожденные с фенилкетонурией, теперь могут рассчитывать на относительно нормальную жизнь. Лучшее понимание биохимии, генетики и молекулярной основы фенилкетонурии, а также необходимость в улучшенных вариантах лечения привело к разработке новых терапевтических стратегий.

Введение

PKU (OMIM 261600) и его более мягкий вариант HPA — это генетические нарушения, характеризующиеся дефицитом PAH (EC 1.14.16.1), фермент, который необходим для превращения l-Phe в l-тирозин (l-Tyr). На основе концентраций Phe в крови дефицит PAH можно разделить на классическую PKU (Phe> 1200 мкмоль / л), легкую PKU (Phe = 600–1200 мкмоль / л) и легкую HPA, при которой Phe в крови превышает верхний референсный предел, но <600 мкмоль / л. 1 Снижение активности ПАУ, обнаруживаемое при большинстве форм ФКУ и HPA, вызвано мутациями в гене PAH , что приводит к нефункциональному ферменту PAH.

Необработанная ФКУ связана с аномальным фенотипом, включая задержку роста, микроцефалию, судороги и интеллектуальные нарушения, вызванные накоплением токсичных побочных продуктов метаболизма Phe.Заболеваемость фенилкетонурией или HPA наиболее высока среди европеоидов и встречается примерно у 1 из 10 000 рождений. ФКУ можно обнаружить при обследовании новорожденных, проводимом в большинстве западных стран, а раннее диетическое лечение, состоящее из низкобелковой диеты с ограничением Phe, может предотвратить развитие метаболических и патологических последствий, включая интеллектуальные нарушения.

История PKU

PKU был впервые описан Асбьёрном Фёллингом, одним из первых норвежских врачей, применивших химические методы для изучения медицины. 2 В 1934 году мать двух умственно отсталых детей обратилась к Фёллингу, чтобы выяснить, может ли странный затхлый запах мочи ее детей быть связан с их умственными недостатками. 3 Образцы мочи были протестированы на ряд веществ, включая кетоны. Когда присутствуют кетоны, моча обычно приобретает красно-коричневый цвет при добавлении хлорида железа, но в этом случае моча приобрела темно-зеленый цвет. 3 После подтверждения того, что необычный результат не был вызван какими-либо лекарствами, и повторения теста через день в течение двух месяцев, Фёллинг приступил к более подробному химическому анализу, включающему органическую экстракцию и очистку ответственного соединения, а также определение его точки плавления. . 3 Количество основных элементов было определено путем сжигания, и была получена эмпирическая формула C 9 H 8 O 3 . 3 Мягкое окисление очищенного вещества дает соединение с запахом бензойной кислоты, в результате чего Фёллинг предположил, что это соединение является фенилпировиноградной кислотой. 3 Не было изменений температуры плавления при смешивании неизвестного соединения с фенилпировиноградной кислотой, что подтверждает, что загадочное соединение действительно было фенилпировиноградной кислотой.

Фоллинг впоследствии запросил образцы мочи у 430 умственно отсталых пациентов из ряда местных учреждений и обнаружил аналогичный результат при добавлении хлорида железа еще у восьми человек. 3 Все эти восемь человек имели мягкий цвет лица (часто с экземой), сутулую фигуру с широкими плечами, спастическую походку и серьезные интеллектуальные нарушения. 3 Семейные исследования пораженных людей привели к предположению о наследственном рецессивном аутосомном признаке.Доктор Фёллинг опубликовал свои результаты и предложил название «imbecillitas phenylpyruvica», связанное с интеллектуальным нарушением выделенного вещества, 4 , которое впоследствии было переименовано в «фенилкетонурию». 5

Наше понимание резко изменилось за 70 лет, прошедших с момента открытия ФКУ. Джервис установил метаболический блок и недостаточность ферментов, 6 , 7 , и примерно в то же время была показана связь между сниженным потреблением Phe и улучшенным прогнозом. 8 После рождения умственно отсталого сына и племянницы, больной фенилкетонурией, канадский педиатр Роберт Гатри изменил свои исследовательские интересы и разработал скрининговые тесты на ФКУ. 9 , 10 В конце 1970-х различные группы начали исследовать молекулярные основы ФКУ. Самым заметным недавним достижением в изучении ФКУ стало создание в 1996 году базы данных консорциума по анализу мутаций PAH . 11

Открытие ФКУ доктором Асбьёрном Фёллингом стало важной вехой в медицине.Модель PKU использовалась, чтобы проиллюстрировать, как метаболические нарушения могут иметь неврологические эффекты и как лечение может резко повлиять на клинические проявления расстройства. Разработка скринингового теста Гатри и диетического лечения позволила предотвратить интеллектуальные нарушения у пострадавших детей во всем мире. Более того, модель PKU с тех пор использовалась в качестве шаблона, чтобы пролить свет на более чем 200 других врожденных ошибок метаболизма. 12 , 13

Биохимия PKU

Phe существует в виде d- и l-энантиомеров, а l-Phe является незаменимой аминокислотой, необходимой для синтеза белка у человека. 14 показывает множество процессов, которые способствуют потоку l-Phe в организме человека. Как и в случае со многими другими метаболитами, концентрации Phe регулируются до стабильного уровня с помощью динамического ввода и потока биения. Постоянное нарушение потока в конечном итоге приведет к изменению стационарных концентраций. Потребление Phe с пищей вместе с эндогенной рециркуляцией запасов аминокислот являются основными источниками Phe, тогда как использование или истощение Phe происходит через интеграцию в белки, окисление до Tyr или преобразование в другие метаболиты. 15

Метаболизм Phe у человека. L-Phe поступает с пищей и рециркулируется через пулы аминокислот. Гидроксилирование ПАУ с его кофактором BH 4 в присутствии молекулярного O 2 дает L-Tyr. Альтернативный метаболизм L-Phe путем декарбоксилирования или трансаминирования дает различные метаболиты, которые выводятся с мочой. На основе Scriver CR и Kaufman S (2001).

служат для регенерации BH 4 , а именно дигидроптеридинредуктазы и 4α-карбиноламиндегидратазы

Хотя para -гидроксилирование Phe необходимо для разрыва бензольного кольца, оно не требуется для дальнейшего метаболизма аланиновой стороны цепь. 16 Этот альтернативный путь трансаминирования и декарбоксилирования приводит к образованию метаболитов, таких как фенилпируват, фениллактат и o- гидроксифенилацетат, которые выводятся с мочой. Преобразование Phe в Tyr () имеет два результата. Во-первых, он стимулирует эндогенное производство незаменимой аминокислоты Tyr. 16 Во-вторых, реакция гидроксилирования является лимитирующей стадией для полного окисления Phe до CO 2 и H 2 O и вносит вклад в пул глюкозы и двухуглеродных метаболитов. 15 , 17

Превращение Phe в Tyr происходит по пути, включающему пара-гидроксилирование бензола ПАУ, кофактором BH 4 и молекулярным кислородом.

Ряд редких, связанных заболеваний, вызванных дефектами в системе регенерации BH 4 , также может влиять на гомеостаз Phe и биосинтез катехоламина и серотонина, поскольку этот кофактор является общим для ферментов гидроксилирования Phe, Tyr и триптофана (Trp). 18

Фенилаланингидроксилаза

PAH катализирует стереоспецифическое гидроксилирование l-Phe, обязательную стадию деградации этой аминокислоты.Катаболизм Phe и активность ПАУ в основном связаны с печенью, хотя незначительная активность была продемонстрирована в почках крыс. 19 У человека фермент ПАУ существует в виде смеси тетрамеров и димеров; мономер имеет размер около 50 кДа и состоит из 452 аминокислот. 17 Фермент ПАУ требует BH 4 в качестве кофактора, а также молекулярного кислорода для его активности.

PAH можно разделить на несколько функциональных доменов (,). Регуляторный домен содержит остаток серина, который, как полагают, участвует в активации путем фосфорилирования.Каталитический домен содержит мотив из 26 или 27 аминокислот, ответственных за связывание кофактора и трехвалентного железа. Считается, что С-концевой домен связан с межсубъединичным связыванием. 17

Доменная структура ПАУ. Каждая субъединица PAH подразделяется на три функциональных домена, которые участвуют в регуляции, каталитической активности и связывании субъединицы. Перепечатано из «Молекулярной генетики и метаболизма», 68, Эрландсен Х. и Стивенс Р.С., Структурная основа фенилкетонурии, 103–25, Авторское право (1999) с разрешения Elsevier.

Структурные компоненты ПАУ. Каталитический домен ПАУ содержит мотив из 26 или 27 аминокислот, который отвечает за связывание трехвалентного железа и кофактора (BH 4 ). По материалам Huften IG et al (1995). 17

ПАУ регулируется рядом возможных механизмов. Предполагается, что после белковой еды повышенное содержание Phe в пуле аминокислот вызывает высвобождение глюкагона из поджелудочной железы. 21 ПАУ в печени контролируется цАМФ-зависимой протеинкиназой и процессами дефосфорилирования фосфорилирования кальмодулинзависимой протеинкиназой, стимулированными Са 2+ / кальмодулин-зависимой протеинкиназой. 19 Далее сообщалось, что эти механизмы контроля влияют на взаимодействие кофактора BH 4 с ПАУ. 19 Кроме того, есть доказательства того, что Phe также может вызывать конформационные изменения PAH, а также повышать активность цАМФ. 17 Рентгеноструктурные исследования подтверждают эти механизмы. 22 Взятые вместе, эти механизмы позволяют точно регулировать концентрацию Phe, уравновешивая уровни, достаточные для поддержания биосинтеза белка, при минимальном воздействии на ткани высоких концентраций Phe.

Генетика PKU

Ген PAH человека () расположен на хромосоме 12q23.2, занимает площадь около 171 т.п.н. и содержит 13 экзонов. 23 , 24 Общая длина кДНК составляет около 2,4 т.п.н. он кодирует полипептид из 452 аминокислот с почти идентичной последовательностью с человеческим белком PAH, что указывает на небольшую посттрансляционную модификацию. 24 HPA может быть вызван либо мутациями в локусе PAH , что приводит к PKU, либо мутациями в ряде локусов, которые влияют на синтез и регенерацию BH 4 , что приводит к не-PKU HPA. 15

Базовая структура гена PAH человека. Обнаруженный на длинном плече хромосомы 12 (12q23.2), ген PAH человека содержит 13 экзонов, которые кодируют полипептид из 452 аминокислот.

Мутации могут быть нейтральными по фенотипу или патогенными из-за нарушения структуры и функции ферментов. Более 500 мутаций, вызывающих заболевание, были идентифицированы у пациентов с PKU или HPA и зарегистрированы в базе данных мутаций для PAH. 25 Ген PAH человека демонстрирует большие аллельные вариации, и патогенные мутации были описаны во всех 13 экзонах гена PAH и его фланкирующей области. Мутации могут быть различных типов: 25

Поскольку ген PAH является двуаллельным и существует множество мутаций, вызывающих заболевание, большинство пациентов являются сложными гетерозиготами. 26 Некоторые мутации PAH более серьезны, чем другие, в зависимости от их влияния на структуру и функцию фермента.Однако влияние мутаций PAH на клинический фенотип непостоянно. 27 , 28 Соблюдение диетического режима является основным фактором, определяющим концентрацию Phe в крови, и поэтому играет ключевую роль в тяжести клинических проявлений ФКУ у человека.

Влияние конкретной мутации на функцию фермента можно оценить с помощью ряда подходов, включая ферментные анализы, изотопные исследования in vivo или анализ экспрессии генов in vitro. 28 Учитывая, что кристаллические структуры каталитических и регуляторных доменов теперь разрешены до 2 Å, также возможен четвертый подход с использованием методов «виртуального» молекулярного моделирования ( in silico, ). 22

Крупные исследования показали хорошую корреляцию между тяжестью мутации и скоростью гидроксилирования у большинства людей. 29 Однако случаются исключения, и этого следовало ожидать, поскольку гидроксилирование ПАУ также зависит от наличия его кофактора BH 4 .В этом отношении известно, что некоторые генотипы ПАУ более чувствительны к BH 4 , чем другие. 30 Хотя коэффициент интеллекта (IQ) является одним из самых сложных человеческих качеств, наблюдалась некоторая корреляция между тяжестью мутаций PAH и IQ. 31

Региональные различия в заболеваемости фенилкетонурией

Заболеваемость фенилкетонурией среди населения европеоидной расы составляет от 1 на 10 000 до 1 на 15 000 человек. показывает изменчивость заболеваемости в разных странах и регионах.Было высказано предположение, что высокая заболеваемость фенилкетонурией в Турции обусловлена ​​высокой распространенностью кровного родства, а низкая заболеваемость, наблюдаемая в Финляндии и Японии, обусловлена ​​выраженным негативным эффектом основателя в Финляндии и генетическим дрейфом в основании населения японских островов. . 32 , 33

Таблица 1

Заболеваемость ФКУ среди населения. По материалам Scriver and Kaufman (2001). 15

9044

0 9044 Чехословакия0 9044 1: 13,500
Регион / Страна Заболеваемость PKU
Азиатское население Китай 1: 17000
Турция 1: 2,600
Йеменские евреи (в Израиле) 1: 5,300
Шотландия 1: 5,300
Венгрия 1: 11,000
Дания 1: 12,000
Европейское население Франция 9044 9044 Норвегия 1: 13,500 9044
Соединенное Королевство 1: 14,300
Италия 1: 17000
Канада 1: 22000
Финляндия 1: 200000
9044 9044 арабское население1 9044 арабское население1
Океания Австралия 1: 10,000

Клинические проявления ФКУ

Необработанная ФКУ связана с аномальным фенотипом, включая задержку роста, микроцефалию, судороги и умственные нарушения, вызванные накоплением токсичных продуктов из Phe.Более того, снижение или отсутствие активности ПАУ может привести к дефициту Tyr и его последующих продуктов, включая меланин, l-тироксин и катехоламиновые нейротрансмиттеры. 15

Патогенез интеллектуальных нарушений при PKU

Влияние мутаций PAH на функцию печеночного фермента и связанное с этим нарушение гомеостаза Phe хорошо описано, но основной клинический эффект при PKU относится к развитию мозга и когнитивной функции. 28 Механизм, с помощью которого высокие концентрации Phe приводят к интеллектуальным нарушениям, еще предстоит выяснить, но отличительный признак невропатологии, наблюдаемой как при леченной, так и при нелеченной ФКУ, по-видимому, связан с гипомиелинизацией и демиелинизацией. 34

Был предложен ряд факторов, способствующих нейротоксичности при ФКУ, включая: дефицит Tyr, влияние повышенных концентраций Phe на транспорт других метаболитов через гематоэнцефалический барьер, а также эффекты потенциального и относительного Дефицит Tyr на нейрохимию и метаболизм. Тир превращается в 1-ДОФА (3,4-дигидрокси-1-Phe), предшественник дофамина и других нейрохимических веществ катехоламинов. Было высказано предположение, что отсутствие активности ПАУ приводит к относительному дефициту Tyr для плода, при этом матери, которые являются носителями PKU, возможно, имеют ограниченное количество Tyr. 15 Однако есть наблюдения, которые не подтверждают это предположение: а) ограничение только Phe не должно предотвращать развитие фенотипа, и б) добавление только Tyr в послеродовой период не предотвращает дефекты развития и не улучшает нейропсихологические функции.

Аминокислотный переносчик l-типа является единственным переносчиком больших нейтральных аминокислот (LNAA), в том числе Phe, через гематоэнцефалический барьер. Конкуренция за этот носитель при наличии повышенных концентраций Phe может иметь эффект блокирования транспорта предшественников серотонина и катехоламинов Tyr и Trp. 35 Хотя некоторые предложили сильную причинную связь между этими нарушенными транспортными механизмами и ФКУ, другие оспаривают это утверждение. 35 , 36

Неврологическое и нейрофизиологическое воздействие в зрелом возрасте

Магнитно-резонансная томография (МРТ) показала поражения белого вещества в головном мозге взрослых пациентов с ФКУ, размер и количество которых напрямую связаны с концентрацией Phe в крови . 37 Эти изменения были отменены за счет снижения уровня Phe в крови. 38 , 39 Это привело к установлению целевых показателей лечения Phe (от рождения до 8 лет, Phe 100–350 мкмоль / л; дети старшего возраста и взрослые, Phe <700 мкмоль / л). 40 , 41 Недавний метаанализ когнитивного профиля подростков и взрослых с фенилкетонурией по сравнению с контрольными субъектами показал значительное снижение полного IQ, скорости обработки, моторного контроля и тормозных способностей, а также снижение производительности при тестировании внимание в группах ФКУ. 42 Связь между изменениями МРТ и познанием при ФКУ остается неуловимой, хотя было показано, что использование электроэнцефалограммы и связанных с событием потенциалов является полезным инструментом для определения локусов нейрофизиологических нарушений во время когнитивных задач при ФКУ. 43

Скрининг и диагностика PKU

Скрининг карты Guthrie

С конца 1960-х годов, после разработки биохимического анализа Guthrie для диагностики PKU и ряда других заболеваний, службы здравоохранения Австралии проводят программы скрининга новорожденных. как часть всемирной инициативы. 44 Сбор крови новорожденных уколом пятки на фильтровальные бумажные карты стал общепринятым аспектом ухода за новорожденными во всем современном мире. 45 Эти пятна крови можно анализировать различными методами (в случае ФКУ) для измерения концентрации Phe в крови. 15 Совсем недавно тандемная масс-спектрометрия была разработана как рутинный метод скрининговых тестов новорожденных. Экономическая эффективность этого нового подхода позволила увеличить количество заболеваний, проверяемых в этих программах, с четырех (ФКУ, врожденный гипотиреоз, галактоземия и муковисцидоз) до более чем 20. 46 Пятна фильтровальной бумаги стабильны в течение многих лет, и, как сообщается, скрининговые тесты на PKU имеют низкий уровень ошибок. 15

Положительный результат скрининга идентифицирует ребенка с HPA, но возможно, что повышенные концентрации Phe могут быть временными из-за другого заболевания, не связанного с фенилкетонурией (например, временного дефицита 4α-карбиноламиндегидратазы), или быть результатом материнского HPA . Из детей с персистирующей HPA более 98% страдают этим заболеванием из-за мутаций в локусе PAH. 15 Диагностика HPA проводится на основании повышенной концентрации Phe в крови в повторном образце крови. Верхний референсный предел для Phe в цельной крови или плазме у новорожденных составляет <150 мкмоль / л и немного ниже (<120 мкмоль / л) у детей старшего возраста. 15 Измерение метаболитов Phe в моче не является общепринятым методом скрининга на ФКУ, поскольку выведение зависит от активности трансаминаз (которая может быть низкой у новорожденных), и были продемонстрированы большие различия между концентрациями Phe в крови и концентрации метаболитов в моче. 47

Дифференциальная диагностика PKU от нарушений синтеза или рециркуляции BH 4 может включать различные режимы тестирования, включая нагрузочные тесты BH 4 , измерение метаболитов птерина в моче и плазме крови и метаболитов нейротрансмиттеров, а также дигидроптеридина в пятнах крови. измерение редуктазы. 15 Для тестов, направленных на прямое измерение ферментов (ПАУ, 4α-карбиноламиндегидратаза), потребуется биопсия ткани.

Молекулярная диагностика PKU

Как обсуждалось выше, традиционный диагноз PKU основан на аберрантном метаболическом фенотипе, вызывающие заболевание мутации и связанные полиморфные гаплотипы могут быть проанализированы в локусе PAH.Анализ мутации PKU особенно полезен при обнаружении носителей для пренатальной диагностики. Было использовано большое количество молекулярно-генетических методов, включая блоттинг по Саузерну, расщепление рестрикционными ферментами, обнаружение мутаций путем секвенирования и амплификацию зонда с мультиплексным лигированием. 48 , 49

Лечение PKU

В основе лечения PKU лежит диета с низким содержанием Phe, которая за счет снижения или нормализации концентрации Phe предотвращает развитие неврологических и психологических изменений.Поскольку неврологические изменения были продемонстрированы в течение одного месяца после рождения, рекомендуется начинать ограничение питания в раннем возрасте и продолжать его в детстве, когда нервное развитие достигает максимума. 23 Клинические неврологические отклонения, влияющие на нейропсихологические показатели и изображения мозга у взрослых с ФКУ привели к единому мнению о том, что диету для лечения фенилкетонурии следует соблюдать всю жизнь. 50 , 51 Как обсуждается ниже, для женщин с ФКУ, планирующих создать семью, особенно во время беременности, требуется еще более строгий режим ограничения Phe, поскольку повышенные концентрации Phe в крови тератогены по отношению к развивающемуся плоду.

Ограничение диеты

Диета с низким содержанием Phe используется для лечения изначально небольшого количества Phe, поступающего с грудным молоком или коммерческими смесями для младенцев, которые считаются достаточным потреблением для младенцев. У детей старшего возраста потребление белка рассчитывается каждый день, при этом ребенку выделяется определенное количество граммов или единиц дневного белка в зависимости от продольных концентраций Phe в плазме. Из рациона исключаются такие продукты, как яйца, молоко, сыр, мясо, птица, рыба, сушеные бобы и бобовые с высоким содержанием белка. 26 Однако этот режим обычно не обеспечивает достаточного количества белка для роста, и поэтому коммерчески доступные добавки незаменимых аминокислот, не содержащие Phe, необходимо принимать ежедневно. Дети регулярно проходят анализ крови на Phe, который вместе с полными дневниками питания используется диетологами для внесения изменений в рекомендуемые диеты. 26 Особая проблема сохраняется при диете ФКУ с аспартамом (метиловый эфир 1-аспартил-1-Phe), искусственным подсластителем, который при метаболизме высвобождает Phe, 1-аспарагиновую кислоту и метанол.

Преимущества диеты с низким содержанием Phe и низким содержанием белка очевидны и включают: предотвращение биохимических отклонений (повышение концентрации Phe), улучшение неврологической и психологической работоспособности и предотвращение неврологических повреждений. Однако диетическое лечение сопряжено с такими проблемами, как соблюдение диеты, необходимость социальной поддержки и риск дисбаланса основных пищевых питательных веществ. 1

Мониторинг Phe в PKU

Концентрация Phe в крови определяется как серьезностью мутации PAH , так и поступлением Phe с пищевым белком.При более легких формах PKU (non-PKU HPA), когда существует остаточная ферментативная активность, концентрации Phe в крови могут быть лишь незначительно повышены даже в условиях плохого соблюдения лечебной диеты. Принято считать, что лучшим показателем соблюдения диеты при классической фенилкетонурии является регулярный мониторинг концентрации Phe в крови.

Возможный дефицит питания в PKU

Диета с ограничением Phe с полусинтетическими добавками не лишена риска. Пациенты с фенилкетонурией, находящиеся на диетическом лечении, могут иметь низкие концентрации микроэлементов и холестерина, а также некоторые нарушения метаболизма фолиевой кислоты, а также искажение их профиля жирных кислот. 52 54 Тем не менее, остается спорным вопрос о том, происходят ли все эти диетические дисбалансы в результате недостаточного потребления и приема добавок или вызваны эндогенными нарушениями биосинтеза этих основных компонентов.

Обнаружение низких концентраций холестерина в сыворотке крови у пациентов с фенилкетонурией, хотя они были четко установлены различными группами (предположительно, в широком спектре генотипов), остается необъяснимым. 54 59 Эта связь может быть связана с влиянием питания, вариациями в метаболизме липопротеинов между людьми из-за их механизмов контроля липидов или, возможно, из-за влияния повышенных концентраций Phe или его метаболитов.Хотя еще предстоит проделать большую работу, низкие концентрации холестерина при ФКУ могут иметь более широкие последствия как для патофизиологии ФКУ, так и для развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Биосинтез Phe и холестерина

Животные модели были использованы для демонстрации ингибирования синтеза стеролов различными фенольными соединениями. 60 , 61 Это привело к работе, в которой исследовалось ингибирование ряда важных ферментов, участвующих в биосинтезе холестерина; снова на животных моделях в условиях индуцированного HPA. 62 Было показано, что пищевая добавка l-Phe связана с ингибированием фермента, определяющего скорость биосинтеза холестерина, 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы (EC 1.1.1.88), в печени и головном мозге и снижает концентрации мевалоновой кислоты.

Пониженные концентрации кофермента Q 10 (убихинон-10; CoQ 10 ) были обнаружены как в плазме, так и в лимфоцитах пациентов с ФКУ. 63 , 64 CoQ 10 разделяет общий путь биосинтеза (путь мевалоната) к холестерину.Восстановленная форма CoQ 10 не только является кофактором в митохондриальной цепи переноса электронов, но и играет важную роль в качестве антиоксиданта как в митохондриях, так и в липидных мембранах, а также в предотвращении окисления ЛПНП. 63 Эффект снижения концентраций CoQ 10 и предположительно повышенного окислительного стресса при ФКУ будет поддерживать ингибирующий эффект Phe на холестерин и пути CoQ 10 .

Сердечно-сосудистые заболевания при фенилкетонурии

Исследования, посвященные риску сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистым осложнениям при фенилкетонурии, немногочисленны.Факторы сосудистого риска и гомоцистеин были оценены у детей с фенилкетонури при диетическом лечении, и у них был обнаружен низкий общий холестерин, витамин B 6 , B 12 и концентрации фолиевой кислоты, приводящие к умеренной гипергомоцистеинемии. 65 Возможно, что гипохолестеринемия у взрослых пациентов с фенилкетонурией может оказывать защитное действие против ССЗ. Однако для проверки этой гипотезы необходима оценка взрослых пациентов с фенилкетонурией с использованием биохимических маркеров наряду с неинвазивными методами визуализации.

Материнская PKU

Высокие концентрации Phe тератогены и являются причиной повышенного риска выкидыша. 66 В частности, на плод могут повлиять повышенные концентрации Phe, которые приводят к задержке внутриутробного развития, лицевому дисморфизму, микроцефалии, врожденным порокам сердца и задержке развития, а также к семьям, состоящим из нескольких детей с врожденными дефектами и интеллектуальными нарушениями. 67 69 Воздействие на плод HPA при беременностях, пораженных фенилкетонурией, усугубляется трансплацентарным градиентом Phe; среднее соотношение плода / матери 1.Предлагается 5, хотя соотношение до 2,9 можно увидеть на ранних сроках беременности, когда развитие плода является максимальным. 15 Из-за заболеваний плода, связанных с HPA, у матерей с PKU требуется более строгий контроль концентрации Phe в крови. У больных матерей требуется диета до зачатия с целевым интервалом Phe от 100 до 360 мкмоль / л. 68 Кроме того, рекомендуется еженедельный мониторинг концентраций Phe, чтобы помочь в достижении низких базовых уровней. 40

Новые методы лечения фенилкетонурии

Хотя диетическое ограничение Phe является краеугольным камнем лечения фенилкетонурии, практические аспекты соблюдения строгой диеты привели к испытаниям дополнительных методов лечения.

BH

4 Терапия

Недавние клинические испытания показали, что подгруппа детей с «классической» ФКУ отвечает на терапию BH 4 в зависимости от их мутации (мутаций) гена PAH. 70 Дигидрохлорид сапроптерина (Kuvan, Biomarin Pharma) представляет собой перорально активную синтетическую форму BH 4 , которая получила статус орфанного лекарства и обозначение Fast Track для лечения PKU. Клинические испытания фазы II и III показали, что Куван является безопасной и эффективной терапией для отдельных пациентов с HPA и ФКУ легкой и средней степени тяжести, которые ответили на нагрузочный тест BH 4 . 71

Ферментно-заместительная терапия

К сожалению, пациенты с более тяжелыми формами классической ФКУ и некоторыми не-ФКУ HPA не отвечают на лечение BH 4 , предположительно из-за того, что эти люди не обладают достаточной остаточной активностью PAH для стимуляции BH 4 . Таким людям, не отвечающим на лечение, больше всего может помочь заместительная ферментативная терапия. В отличие от обработки BH 4 , замещение фермента не зависит от генотипа PAH . Замене фермента может способствовать частичная трансплантация печени или нормальных гепатоцитов.Хотя трансплантация печени может исправить метаболический фенотип при фенилкетонурии, высокий риск серьезного хирургического вмешательства и пожизненная иммуносупрессия препятствуют ее рутинному использованию. 72

Была испытана альтернативная ферментная терапия для лечения PKU, которая включает замену PAH на Phe-аммиак-лиазу (PAL, EC 4.3.1.5), не зависящий от кофактора растительный белок, участвующий в деградации Phe. Было показано, что это лечение эффективно на моделях мышей, вызывая умеренное, но кратковременное падение концентрации Phe. 73 Действительно, Phenylase TM (PAL), Biomarin Pharma в настоящее время исследуется на предмет потенциального лечения пациентов с PKU, которые не реагируют на BH 4 .

Large Neutral Amino Acid Therapy

Как обсуждалось ранее, предполагается, что при ФКУ может возникнуть конкуренция за переносчик аминокислоты l-типа со стороны Phe с другими LNAA. Эта гипотеза привела к испытаниям добавок LNAA. 35 Увеличение концентрации в крови различных LNAA привело к снижению концентрации Phe в мозге. 35 Кроме того, повышенное потребление Tyr и Trp может быть полезным при нарушениях регенерации BH 4 . Новый состав LNAA (NeoPhe, Solace Nutrition) оказался эффективным в снижении концентрации Phe в крови. 74

Генная терапия

Сообщалось о полной и стойкой коррекции HPA у мышей Pah enu2 с использованием соматической генной терапии, сайт-специфической интеграции генома кДНК Pah и рекомбинантных адено- ассоциированные вирусные векторы. 75 77 Ранние работы по генной терапии детей с ФКУ считались неуместными, поскольку терапия включала введение иммунодепрессантов для блокирования иммунного ответа на вектор с целью продления терапевтического эффекта. 76 Эти испытания включали использование рекомбинантных аденовирусных векторов. Другие испытания, включающие использование рекомбинантных ретровирусных векторов, были прекращены после наблюдения, что эти векторы могут вызывать лейкозоподобные заболевания. 76

PAH-дефицитные ( Pah enu 2 ) модели мышей были использованы для испытания переноса гена через рекомбинантный аденоассоциированный вирусный вектор, кодирующий человеческий ген PAH , с многообещающими результатами. 78 Этот вектор, по-видимому, является более безопасным способом переноса, поскольку он обладает минимальной антигенностью и не проявляет признаков индукции повреждения печени. 78 Однако в идеале введение вектора могло бы быть облегчено менее интрузивными средствами, чем через печеночную воротную вену, которая использовалась в вышеупомянутом исследовании.

Заключение

ФКУ — исторически значимая врожденная ошибка метаболизма. Его открытие более 70 лет назад и научные исследования установили связь между метаболическими заболеваниями и интеллектуальными нарушениями, привели к разработке программ неонатального скрининга по всему миру и продемонстрировали, как эффективное лечение может привести к почти нормальному результату для затронутых людей. Однако, несмотря на интенсивные исследования, механизм, с помощью которого аберрантный метаболизм Phe приводит к интеллектуальным нарушениям, еще предстоит объяснить.Успех истории фенилкетонурии находится в руках профессионалов здравоохранения, которые диагностируют фенилкетонурию путем создания и управления программами неонатального скрининга, а также педиатров, диетологов и лиц, осуществляющих уход, которые затем наблюдают за лечением фенилкетонурии. Изучение фенилкетонурии выявило геномные компоненты здоровья и болезни. 76 Лучшее понимание биохимии, генетики и молекулярных основ ФКУ, а также необходимость в улучшенных вариантах лечения привело к разработке новых терапевтических стратегий.

Сноски

Конкурирующие интересы: Не заявлены.

Ссылки

2. Centerwall SA, Centerwall WR. Открытие фенилкетонурии: история молодой пары, двух умственно отсталых детей и ученого. Педиатрия. 2000; 105: 89–103. [PubMed] [Google Scholar] 3. Фёллинг И. Открытие фенилкетонурии. Acta Pediatr Suppl. 1994; 407: 4–10. [PubMed] [Google Scholar] 4. Følling A. Über ausscheidung von phenylbrenztraubensäure in den harn als stoffwechselanomalie in verbindung mit imbezillität.Hoppe-Seylers Z Physiol Chem. 1934; 227: 169–76. [Google Scholar] 6. Джервис GA. Исследования по фенилпировиноградной олигофрении: позиция метаболической ошибки. J Biol Chem. 1947; 169: 651–6. [PubMed] [Google Scholar] 7. Джервис GA. Фенилпировиноградная олигофрения недостаточность фенилаланин-окислительной системы. Proc Soc Exp Biol Med. 1953; 82: 514–5. [PubMed] [Google Scholar] 8. Бикель Х, Джеррард Дж, Хикманс Э.М. Влияние приема фенилаланина на фенилкетонурию. Ланцет. 1953; 265: 812–3. [PubMed] [Google Scholar] 9. Гатри Р., Сьюзи А.Простой фенилаланиновый метод выявления фенилкетонурии в больших популяциях новорожденных. Педиатрия. 1963; 32: 338–43. [PubMed] [Google Scholar] 10. Koch JH. Роберт Гатри — история ФКУ: крестовый поход против умственной отсталости. Пасадена, США: издательство «Надежда»; 1997. [Google Scholar] 11. Хоанг Л., Бик С., Прево Л., Скрайвер С. Р.. База данных Консорциума по анализу мутаций PAH: база данных по вызывающим заболевания и другим аллельным вариациям в локусе PAH человека. Nucleic Acids Res. 1996; 24: 127–31.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Эпплгарт Д.А., Тоун-младший, Лоури РБ. Частота врожденных нарушений обмена веществ в Британской Колумбии, 1969–1996 гг. Педиатрия. 2000; 105: e10. [PubMed] [Google Scholar] 13. Рагхувир Т.С., Гарг У., Граф В.Д. Врожденные нарушения обмена веществ в младенчестве и раннем детстве: обновленная информация. Я семейный врач. 2006; 73: 1981–90. [PubMed] [Google Scholar] 14. Молодой В.Р., Пеллетт PL. Потребление белка и потребности в отношении диеты и здоровья. Am J Clin Nutr. 1987. 45: 1323–43. [PubMed] [Google Scholar] 15.Скривер CR, Кауфман С. Гиперфенилаланинемия: дефицит фенилаланингидроксилазы. В: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler K, Vogelstein B, редакторы. Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний. 8. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл; 2001. С. 1667–724. [Google Scholar] 16. Кауфман С. Модель метаболизма фенилаланина человека у здоровых людей и пациентов с фенилкетонурией. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 3160–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Блау Н., Тёни Б., Коттон Р.Г., Хайланд К.Нарушения тетрагидробиоптерина и родственных биогенных аминов. В: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler K, Vogelstein B, редакторы. Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний. 8. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл; 2001. С. 1725–76. [Google Scholar] 19. Ричардсон СК, Аспбери Р.А., Фишер М.Дж. Роль обратимого фосфорилирования в гормональном контроле фенилаланингидроксилазы в изолированных проксимальных канальцах почек крыс. Биохим Дж. 1993; 292: 419–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20.Эрландсен Х., Стивенс Р.С. Структурная основа фенилкетонурии. Mol Gen Metab. 1999; 68: 103–25. [PubMed] [Google Scholar] 21. Кауфман С. Регулирование активности фенилаланингидроксилазы печени. Adv Enzyme Regul. 1986; 25: 37–64. [PubMed] [Google Scholar] 22. Андерсен OA, Flatmark T, Hough E. Кристаллическая структура тройного комплекса каталитического домена фенилаланингидроксилазы человека с тетрагидробиоптерином и 3- (2-тиенил) -L-аланином и ее значение для механизма катализа и активации субстрата.J Mol Biol. 2002; 320: 1095–108. [PubMed] [Google Scholar] 23. Konecki DS, Wang Y, Trefz FK, Lichter-Konecki U, Woo SL. Структурная характеристика 5 ’областей гена фенилаланингидроксилазы человека. Биохимия. 1992; 31: 8363–8. [PubMed] [Google Scholar] 24. Лидский А.С., Ло М.Л., Морс Х.Г., Као Ф.Т., Рабин М., Раддл Ф.Х. и др. Региональное картирование гена фенилаланингидроксилазы и локуса фенилкетонурии в геноме человека. Proc Natl Acad Sci USA. 1985; 82: 6221–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26.Михалс-Маталон К. Развитие фенилкетонурии. Темы Clin Nutr. 2001; 16: 41–50. [Google Scholar] 27. Gizewska M, Cabalska B, Cyrytowski L, Nowacki P, Zekanowski C, Walczak M, et al. Различные проявления поздно обнаруженной фенилкетонурии у двух братьев с одинаковым генотипом R408W / R111X в гене PAH. J Интеллект Disabil Res. 2003. 47: 146–52. [PubMed] [Google Scholar] 28. Каяалп Э., Трейси Э., Уотерс П.Дж., Бик С., Новацки П., Скрайвер С.Р. Мутации фенилаланингидроксилазы человека и фенотипы гиперфенилаланинемии: метанализ корреляций генотип-фенотип.Am J Hum Genet. 1997; 61: 1309–17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Treacy EP, Delente JJ, Elkas G, Carter K, Lambert M, Waters PJ и др. Анализ генотипов фенилаланингидроксилазы и фенотипов гиперфенилаланинемии с использованием скоростей окисления фенилаланина L- [1- 13 C] in vivo: пилотное исследование. Pediatr Res. 1997; 42: 430–5. [PubMed] [Google Scholar] 31. Рамус С.Дж., Форрест С.М., Питт Д.Б., Салиба Дж.А., Хлопок Р.Г. Сравнение генотипа и интеллектуального фенотипа у нелеченных пациентов с ФКУ.J Med Genet. 1993; 30: 401–405. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Guldberg P, Henriksen KF, Sipila I, Guttler F, de la Chapelle A. Фенилкетонурия в популяции с низкой заболеваемостью: молекулярная характеристика мутаций в Финляндии. J Med Genet. 1995; 32: 976–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Окано Й, Хасе Й, Ли Д.Х., Фуруяма Дж., Синтаку Х., Оура Т. и др. Частота и распространение фенилкетонурических мутаций у жителей Востока. Hum Mutat. 1992; 1: 216–20. [PubMed] [Google Scholar] 34.Дайер CA. Патофизиология фенилкетонурии. Ment Retard Dev Disab Res Rev.1999; 5: 104–12. [Google Scholar] 35. Пиц Дж., Крайс Р., Рупп А., Маятепек Э., Рейтинг D, Бош С. и др. Крупные нейтральные аминокислоты блокируют транспорт фенилаланина в ткани мозга у пациентов с фенилкетонурией. J Clin Invest. 1999; 103: 1169–78. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Hommes FA. Роль гематоэнцефалического барьера в этиологии стойкой мозговой дисфункции при гиперфенилаланинемии. J Inherit Metab Dis.1989; 12: 41–6. [PubMed] [Google Scholar] 37. Томпсон А.Дж., Тиллотсон С., Смит И., Кендалл Б., Мур С.Г., Брентон Д.П. Изменения МРТ головного мозга при фенилкетонурии. Связь с диетическим статусом. Головной мозг. 1993; 116: 811–21. [PubMed] [Google Scholar] 38. Клири Массачусетс, Уолтер Дж. Х., Рэйф Дж. Э., Уайт Ф., Тайлер К., Дженкинс Дж. П. Магнитно-резонансная томография при фенилкетонурии: обращение изменения белого вещества головного мозга. J Pediatr. 1995; 127: 251–5. [PubMed] [Google Scholar] 39. Уолтер Дж. Х., Уайт Ф, Рэйф Дж. Э., Дженкинс Дж. П., Уилсон Б. П.. Полное устранение умеренных / тяжелых аномалий МРТ головного мозга у пациента с классической фенилкетонурией.J Inherit Metab Dis. 1997; 20: 367–9. [PubMed] [Google Scholar] 40. Деннисон Б., редактор. Австралийское общество врожденных ошибок метаболизма. Справочник по ФКУ. Александра, Австралия: Общество генетиков человека Австралазии; 2005. [Google Scholar] 41. Блау Н., Бургард П. Нарушения метаболизма фенилаланина и тетрагидробиоптерина. В: Блау Н., Леонард Дж., Хоффманн Дж., Кларк Дж., Редакторы. Руководство для врача по лечению и наблюдению за метаболическими заболеваниями. Гейдельберг: Спрингер; 2006. С. 25–34. [Google Scholar] 42.Мойл Дж. Дж., Фокс А. М., Артур М., Байневельт М., Бернетт-младший. Мета-анализ нейропсихологических симптомов у подростков и взрослых с фенилкетонурией. Neuropsychol Rev.2007; 17: 91–101. [PubMed] [Google Scholar] 43. Мойл Дж. Дж., Фокс А. М., Байневельт М., Артур М., Бернетт-младший. Связанные с событием потенциалы, выявленные во время визуального задания Go-Nogo у взрослых с фенилкетонурией. Clin Neurophysiol. 2006; 117: 2154–60. [PubMed] [Google Scholar] 44. Мучамор И., Морфетт Л., Барлоу-Стюарт К. Изучение существующих и обсуждаемых общественностью перспектив скрининга новорожденных: информирование при разработке государственных и национальных стандартов политики в области скрининга новорожденных и использования сухих пятен крови.Политика Австралии и Новой Зеландии в области здравоохранения. 2006; 3: 14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Целевая группа AAP по скринингу новорожденных. Скрининг новорожденных: план на будущее. Призыв к национальной повестке дня государственных программ скрининга новорожденных. Педиатрия. 2000. 106 (Прил.): 389–422. [PubMed] [Google Scholar] 46. WA Программа скрининга новорожденных. Расширенный скрининг новорожденных: информация для медицинских работников. Перт, Австралия: Министерство здравоохранения правительства Западной Австралии; 2004. [Google Scholar] 47.Knox WE. Информационный бюллетень PKU. 1970. Ретроспективное исследование фенилкетонурии: связь экскреции фенилпирувата с фенилаланином плазмы; п. 2. [Google Scholar] 48. Desviat LR, Perez B, Ugarte M. Идентификация экзонных делеций в гене PAH, вызывающих фенилкетонурию, с помощью анализа MLPA. Clin Chim Acta. 2006; 373: 164–7. [PubMed] [Google Scholar] 49. Козак Л., Грабинцова Е., Кинтр Дж., Горький О., Заплеталова П., Блахакова И. и др. Идентификация и характеристика больших делеций в гене фенилаланингидроксилазы (PAH) с помощью MLPA: доказательства как гомологичных, так и негомологичных механизмов реаранжировки.Mol Genet Metab. 2006; 89: 300–9. [PubMed] [Google Scholar] 50. Фенилкетонурия (ФКУ): скрининг и лечение. Заявление о консенсусе NIH. 2000; 17: 1–33. [PubMed] [Google Scholar]

51. Лечение фенилкетонурии: согласованный документ по диагностике и лечению детей, подростков и взрослых с фенилкетонурией, Национальное общество фенилкетонурии (Соединенное Королевство) Ltd; 2004.

52. Люкок М., Йейтс З., Холл К., Лиминг Р., Райланс Дж., Макдональд А. и др. Влияние фенилкетонурии на метаболизм фолиевой кислоты.Mol Genet Metab. 2002. 76: 305–12. [PubMed] [Google Scholar] 53. Мозли К., Кох Р., Мозер А.Б. Липидный статус и концентрация длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот у взрослых и подростков с фенилкетонурией на диете с ограничением фенилаланина. J Inherit Metab Dis. 2002; 25: 56–64. [PubMed] [Google Scholar] 54. Schulpis KH, Karakonstantakis T, Bartzeliotou A, Karikas GA, Papassotiriou I. Связь сывороточных липидов, липопротеинов и аполипопротеинов с выбранными микроэлементами и минералами у пациентов с фенилкетонурией, находящихся на диете.Clin Nutr. 2004; 23: 401–7. [PubMed] [Google Scholar] 55. Acosta PB, Alfin-Slater RB, Koch R. Липиды сыворотки у детей с фенилкетонурией (ФКУ) J Am Diet Assoc. 1973; 63: 631–5. [PubMed] [Google Scholar] 56. Colome C, Artuch R, Lambruschini N, Cambra FJ, Campistol J, Vilaseca M. Есть ли связь между фенилаланином в плазме и холестерином у пациентов с фенилкетонурией, получающих диетическое лечение? Clin Biochem. 2001; 34: 373–6. [PubMed] [Google Scholar] 57. ДеКлю Т.Дж., Дэвис Дж., Шокен Д.М., Кангас Р., Бенфорд С.А.Концентрация липидов в сыворотке крови у пациентов с фенилкетонурией и членов их семей. Am J Dis Child. 1991; 145: 1266–8. [PubMed] [Google Scholar] 58. Galluzzo CR, Ortisi MT, Castelli L, Agostoni C, Longhi R. Концентрация липидов в плазме у 42 детей с фенилкетонурией, получавших лечение. J Inherit Metab Dis. 1985; 8 (Дополнение): 129. [PubMed] [Google Scholar] 59. Verduci E, Agostoni C, Biondi ML, Radaelli G, Giovannini M, Riva E. Полиморфизм гена аполипопротеина B и уровни липидов в плазме у детей с фенилкетонурией. Простагландины Leukot Essent Fatty Acids.2004. 71: 117–20. [PubMed] [Google Scholar] 60. Ранганатан С., Рамасарма Т. Ингибирование биосинтеза стеролов фенильными и фенольными соединениями в печени крысы. Биохим Дж. 1973; 134: 737–43. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Шама Бхат С., Рамасарма Т. Ингибирование мевалонатпирофосфатдекарбоксилазы печени крысы и мевалонатфосфаткиназы фенильными и фенольными соединениями. Biochem J. 1979; 181: 143–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Кастильо М., Зафра М.Ф., Гарсия-Перегрин Э.Ингибирование мозга и печени 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазы и мевалонат-5-пирофосфат декарбоксилазы при экспериментальной гиперфенилаланинемии. Neurochem Res. 1988; 13: 551–5. [PubMed] [Google Scholar] 63. Colome C, Artuch R, Vilaseca MA, Sierra C, Brandi N, Cambra FJ и др. Содержание убихинона-10 в лимфоцитах больных фенилкетонурией. Clin Biochem. 2002; 35: 81–4. [PubMed] [Google Scholar] 64. Artuch R, Vilaseca MA, Moreno J, Lambruschini N, Cambra FJ, Campistol J. Снижение концентрации убихинона-10 в сыворотке крови при фенилкетонурии.Am J Clin Nutr. 1999; 70: 892–5. [PubMed] [Google Scholar] 65. Schulpis KH, Karikas GA, Papakonstantinou E. Гомоцистеин и другие сосудистые факторы риска у пациентов с фенилкетонурией на диете. Acta Pediatr. 2002; 91: 905–9. [PubMed] [Google Scholar] 66. Американская академия педиатрии: комитет по генетике. Материнская фенилкетонурия. Педиатрия. 2001; 107: 427–8. [PubMed] [Google Scholar] 67. Knerr I, Zschocke J, Schellmoser S, Topf HG, Weigel C, Dötsch J, et al. Исключительная албанская семья с семью детьми с дисморфическими особенностями и умственной отсталостью: материнской фенилкетонурией.BMC Pediatr. 2005; 5: 5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Ли П.Дж., Ридаут Д., Уолтер Дж. Х., Кокберн Ф. Материнская фенилкетонурия: отчет из реестра Соединенного Королевства 1978–97. Arch Dis Child. 2005; 90: 143–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Шоу-Смит С., Хогг С.Л., Рединг Р., Кальвин Дж., Трамп Д. Трудности в обучении и поведении, но не микроцефалия у трех братьев, возникшие в результате недиагностированной материнской фенилкетонурии. Child Care Health Dev. 2004; 30: 551–5. [PubMed] [Google Scholar] 70.Hennermann JB, Bührer C, Blau N, Vetter B, Mönch E. Длительное лечение тетрагидробиоптерином увеличивает толерантность к фенилаланину у детей с тяжелым фенотипом фенилкетонурии. Mol Genet Metab. 2005; 86 (Дополнение): S86–90. [PubMed] [Google Scholar] 71. Бернетт-младший. Дигидрохлорид сапроптерина (Куван / Феноптин), перорально активная синтетическая форма Bh5 для лечения фенилкетонурии. И наркотики. 2007. 10: 805–13. [PubMed] [Google Scholar] 72. Vajro P, Strisciuglio P, Houssin D, Huault G, Laurent J, Alvarez F и др.Коррекция фенилкетонурии после трансплантации печени у ребенка с циррозом печени. N Engl J Med. 1993; 329: 363. [PubMed] [Google Scholar] 73. Саркисян К.Н., Шао З., Блейн Ф., Пиверс Р., Су Х., Хефт Р. и др. Другой подход к лечению фенилкетонурии: расщепление фенилаланина рекомбинантной фенилаланинаммиаклиазой. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 2339–44. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Маталон Р., Михалс-Маталон К., Бхатиа Г., Гречанина Е., Новиков П., Макдональд Дж. Д. и др.Большие нейтральные аминокислоты в лечении фенилкетонурии (ФКУ) J Inherit Metab Dis. 2006; 29: 732–8. [PubMed] [Google Scholar] 75. Чен Л., Ву С.Л. Полная и стойкая фенотипическая коррекция фенилкетонурии у мышей путем сайт-специфической интеграции кДНК фенилаланингидроксилазы мышей в геном. Proc Natl Acad Sci USA. 2005. 102: 15581–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Отказано77. Harding C, Gillingham MB, Hamman K, Clark H, Goebel-Daghighi E, Bird A и др. Полная коррекция гиперфенилаланинемии после направленной на печень генной терапии, опосредованной рекомбинантным вектором AAV2 / 8, при фенилкетонурии мышей.Gene Ther. 2006; 13: 457–62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78. Oh HJ, Park ES, Kang S, Jo I, Jung SC. Долгосрочная ферментативная и фенотипическая коррекция в модели мышей с фенилкетонурией путем переноса генов, опосредованного аденоассоциированным вирусным вектором. Pediatr Res. 2004. 56: 278–84. [PubMed] [Google Scholar]

TYR Womens Fusion 2 Short Swim Suit Купальники Плавание umoonproductions.com

TYR Womens Fusion 2 Short Swim Suit Купальники для плавания umoonproductions.com

TYR Womens Fusion 2 Short Swimsuit, John Swimsuit TYR Womens Fusion 2 Short, Магазин TYR Women’s Fusion 2 Short Swimsuit John, Бесплатная доставка и возврат всех соответствующих заказов, Гарантия качества, покупатели экономят 60% на заказе, ЛУЧШАЯ ЦЕНА ГАРАНТИЯ, быстрая доставка до двери, предлагает самые низкие цены и лучший выбор онлайн.Купальник женский TYR Fusion 2 Short John umoonproductions.com.

TYR Женский короткий купальник John Fusion 2







TYR Женский короткий купальник John Fusion 2: одежда. Купить женский короткий купальный костюм TYR Fusion 2 Short John. Бесплатная доставка и возврат всех соответствующих заказов. Изготовлено с использованием материалов высочайшего качества。 Протестировано, чтобы дать вам преимущество во всех ваших действиях。 Ручная стирка。 ASFU6A。 Используется как профессиональными пользователями, так и любителями。 Описание продукта Доступная и современная водная инженерия сочетается в Fusion.Создан на основе проверенных запатентованных технологий, таких как контроль турбулентности, технологическая логика и динамика жидкостных каналов. Эти атрибуты работают в балансе с каландеризованной компрессией для повышения эффективности скольжения и меньшего сопротивления. 。。。




TYR Womens Fusion 2 Short Купальный костюм John

Кожаные хлысты для верховой езды Hxiu. Безопасно для маленьких рук Портативные столовые приборы для кемпинга Оранжевый Набор из 18 многоразовых столовых приборов, идеально подходящий для ваших следующих приключений на открытом воздухе и пикников, Кентерберийская баня 2019-2020 Черная флисовая шапка, куртка Kappa Dasio с подкладкой Jkt Unisex для взрослых, Saicowordist KPOP BTS GOT7 Twice Wanna One Stars Hat с плоским краем Бейсболка с принтом логотипа в спортивном стиле шляпа с зонтиком от солнца Горячий подарок, женская куртка Kingsland Moosonee, эластичные брюки JACK PYKE Dalesman, женская куртка Dare 2b Blighted Wind Shell.Комплект нижнего белья Twentyfour Womens Blatind, Black OL DL Gants de Football American de Linemen FLG-02 Новые футбольные перчатки для линейных игроков, Chubby Wheels Co Waffle Pro Scooter Grip Tape, регулируемая детская баскетбольная подставка, баскетбольное кольцо, баскетбольная переносная доска, набор игрушек 60-150 см с 1 баскетбольные мячи, SENZEAL 2x 45 метров леска из моноволокна Прозрачная нейлоновая рыболовная нить диаметром 0,4 мм, Мужская футболка Storelli Exoshield Gladiator Jersey 2, черный джерси. Deyan 2 шт. / Компл. Подтяжки Ремень Держатель для ремня Крышки для удочки Защитный рукав Защитный ремешок для удочки + обертка для галстука.Park Tool BDT-1 Инструмент для снятия звездочки ременного привода, Black Out Размер производителя: 29 XXS ONeill Mens LM JANGA CARGO PANTS, SolUptanisu Cue Tip Shaper Leather Sander, портативный шлифовальный станок для кожи из нержавеющей стали Бильярдный пул Cue Tip Shaper Burnisher File Repair Tool для Cue Snooker.


UMOON PRODUCTIONS
| Адрес офиса |
110/17 Ekkamai Soi 10, Yaek 6,
Sukhumvit 63, Klongton, Klongtoey,
Bangkok 10110, Thailand
HELLO @ UMOONPRODUCTIONS.COM
Тел. +66 (0) 2 714 0009

TYR Женский короткий купальный костюм Fusion 2 John

Charm Произведено в США, дата первого упоминания: 31 марта. (51 мм) Аксессуар для ванной, полированный хром — KIN20-PC-1: Наборы аксессуаров для ванной — ✓ Возможна БЕСПЛАТНАЯ ДОСТАВКА при покупке, отвечающей критериям. но произведены в чистой среде. Новый комплект для заправки PIG для разливов только масла PIG включает штанги, рассчитанные только на масло PIG, TYR Womens Fusion 2 Short John Swimsuit .Серебро обладает сильными антисептическими качествами (материалы для здоровья), эти хлопковые рубашки премиум-класса с принтом. Сантехнические изделия Kohler — это не только прекрасная форма, но и надежная функциональность. Сладкоежка Dough — это пазл из 300 деталей, созданный с изображением мопса Дуга. Карман в виде кенгуру на флисовой подкладке этой толстовки с капюшоном теплый. Короткий женский купальник John Fusion 2 TYR . :::::::::::::::::::: ДЕТАЛИ И МАТЕРИАЛЫ ::::::::::::::::::::::, ● Съемный обои можно укладывать на многие поверхности.Реклама виски Dewars Scotch Whisky, настенный декор или в подарок друзьям и близким. ● Если вы предпочитаете без цепочки ожерелья, TYR Womens Fusion 2 Short John Swimsuit . Ручная роспись Ручная роспись Вентиляторная дверная вешалка Настенная вешалка, индивидуальные заказы приветствуются и занимают не больше времени, чем обычная рама, Спасибо, что заглянули и посмотрели, Athletic Supporter (Jock Strap) обеспечит вам постоянную удобную поддержку во время занятий спортом и других напряженных занятий действия, вы часто будете в конечном итоге на станциях с завышенными ценами, которые знают, что они могут выдолбить вас и избежать наказания. Короткий женский купальник John Fusion 2 TYR . Доступна подходящая мебель для спальни. Пештемы предпочтительны для использования на пляже / в бассейне, так как они легкие и быстросохнущие, рамы с эпоксидным порошковым покрытием и современной серебристой отделкой (черная рама также доступна с высотой сиденья 430 мм плюс — подробности уточняйте), внутри: полиэстер (бархатистая подкладка), Чаша из мыльного камня Чаша из натурального камня — Салат Зерновые закуски Десерты — 6 дюймов / 15 см: Kitchen & Home. Короткий женский купальник John Fusion 2 TYR .Отражатель ProfotoOCF Magnum: Camera & Photo, Black) в приборных панелях и накладках.

TYR Женский короткий купальный костюм Fusion 2 John


Магазин TYR Women’s Fusion 2 Short John Swimsuit, бесплатная доставка и возврат всех соответствующих требованиям заказов, гарантия качества, покупатели экономят 60% при заказе, ГАРАНТИЯ ЛУЧШЕЙ ЦЕНЫ, быстрая доставка до вашей двери, предлагает самые низкие цены и лучший выбор в Интернете.

Tyr Имя Значение и имя Tyr Происхождение, счастливое число, пол, произношение

Четыре лучших имени для малышей

♂ Рангвальд ♀ Тове ♂ Эгиль ♂ Ламонте

Примечание: Пожалуйста, введите свое имя в поле «Сохранено».и т.д. Навид Ахмад (Навид).

Tyr входит в список самых популярных имен для мальчиков. Его самое привлекательное детское имя и произношение также просты. Значение Тир — « божество» или «небесное существо». ‘Его произношение — МДП. Происхождение / использование Тира — « OlD Norse Baby Names ». Это имя специально одобрено для пола « Boys ». Счастливое число для Tyr — « Tyr — 9 ». Значение имени Тюр на английском языке.

Тир похожих имен.

Тир Значение имени

Тир Имя Значение божества или небесного существа. Значение имени Тюр на английском языке. Имя Тир использовалось для мальчика. Его произношение — МДП. Имя Тир происходит из древнескандинавского языка. Счастливое число Тира — 9. Подробнее

Тайри Значение имени

Тайри Значение имени Земля, земля. Значение имени Тайри на английском языке. Имя Тайри использовалось для мальчика. Его произношение — Тий-РИ.Имя Тайри происходит от кельтского, гэльского. Счастливое число Тайри — 5. Подробнее

Тайрон Значение имени

Тайрон Значение имени Земля, земля. Значение имени Тайрон на английском языке. Имя Тайрон использовалось для Боя. Его произношение — Tie-RON. Происхождение имени Тайрон — гэльское. Счастливое число Тирона 7. Подробнее

Тиранн Значение имени

Тиранн Значение имени Принц; тот, что правит .. Значение имени Тиранн на английском языке.Имя Тираннус используется для мальчика. Подробнее

Тайрелл Значение имени

Тайрелл Имя Значение короля Джона Джеймса Джерни, слуги Лади Фолконбриджа. «Король Ричард III» сэр Джеймс Тиррел .. Значение имени Тирелл на английском языке. Имя Тирелл использовалось для мальчика. Имя Тирелл происходит из Америки. Счастливое число Тирелла — 11. Подробнее

Тайрон Значение имени

Тайрон Значение имени С территории Оуэна. Графство Тайрон в Ирландии.Покойный актер Тайрон Пауэр .. Значение имени Тайрон на английском языке. Имя Тайрон, используемое для мальчика. Подробнее

Тиран Значение имени

Тиран Значение имени Это имя означает человека из Земли Эоган, которая также известна как графство Тирон в Ирландии. Имя Тиран, используемое для мальчика. Его произношение — TIE-ran. Происхождение имени Тирана — ирландское. . Подробнее

Тайриз Значение имени

Тайриз Имя Значение Связанное с именем Тай, оно обычно используется в английском языке, что означает тот, кто стучит в дверь ночью.. Имя Тайриз, используемое для мальчика. Его произношение — ТАЙРЕЙЗий. Имя Тайриз происходит по-английски. . Подробнее

Тайрен Значение имени

Тайрен Имя Значение варианта Тайрона, имя означает земля Оуэнса .. Имя Тайрен используется для мальчика. Его произношение — тай-рен. Происхождение имени Тирен — ирландское. . Подробнее

Тайрон Значение имени

Тайрон Значение имени Кельтское происхождение, что означает земля Эоган (что означает рожденный тисовым деревом), это альтернативное написание английского и ирландского имени Тайрон.. Имя Тайрон использовалось для мальчика. Его произношение — Ти-РОН. Имя Тайрон происходит от кельтского. . Подробнее

Тирион Значение имени

Тирион Значение имени Это имя является модификацией слова «Тайрон», что означает выходца из Земли Эоган, которая также известна как графство Тирон в Ирландии. Имя Тирион используется для мальчика. Его произношение — TIE-ree-yon. Имя Тирион происходит от кельтского. . Подробнее

Tyrin Значение имени

Tyrin Значение имени Tyrin означает землю морального.. Имя Тайрин использовалось для мальчика. Его произношение — ты-рин. Происхождение имени Тирин — гэльское. . Подробнее

Тайриз Значение имени

Тайриз Имя Значение одного из многих современных имен, сочетающих кельтский элемент Ty, означающий сын с другим именем, в данном случае Риз означает пыл или энтузиазм. Имя Тайриз используется для мальчика. Его произношение — ТийРИЙС. Имя Tyreese происходит от кельтского. . Подробнее

Tyresse Значение имени

Tyresse Имя Значение Современное имя, сочетающее в себе элемент ty, означающий «сын», и элемент rhys, означающий энтузиазм.. Имя Тайресс, используемое для мальчика. Его произношение — ТийРИЙЗ. Имя Тайресс происходит по-английски. . Подробнее

Тирай Значение имени

Тирай Имя Значение земли. Имя Тайрай используется для мальчика. Подробнее

Лучшее имя для мальчиков в скандинавском стиле.


Лучшее старое норвежское имя для новорожденных девочек.


Самые свежие сообщения

  • Имена мусульманских девочек со значениями (топ-500)
  • 500 Современные исламские имена мальчиков — мусульманские имена
  • США (Соединенные Штаты) — Самые популярные детские имена 2021
  • Уникальные вьетнамские имена
  • Современные арабские имена девочек, начинающиеся с
  • Современные арабские имена для маленьких девочек, начинающиеся с S
  • Современные арабские имена для маленьких мальчиков, начинающиеся с A
  • Арабские имена для девочек
  • Современные арабские имена для маленьких мальчиков, начинающиеся с S
  • Французские имена для детей
  • Современные арабские имена девочек, начинающиеся с M
  • Современные арабские имена мальчиков, начинающиеся с M
  • Имя арабских мальчиков
  • Современные арабские имена девочек, начинающиеся с H
  • Имена девочек на иврите, начинающиеся с
  • Имена мальчиков на современном иврите (Top-500)
  • Современные арабские имена для девочек, начинающиеся с N
  • Персидские имена для маленьких мальчиков, начинающиеся с A
  • Современные арабские имена для девочек, начинающиеся с R
  • Современные арабские имена для девочек, начинающиеся с F
  • Современные арабские имена для новорожденных девочек Имена, начинающиеся с Z
  • Немецкие имена для новорожденных мальчиков, начинающиеся с A
  • Современные арабские имена для новорожденных девочек, начинающиеся с E
  • Уникальные китайские имена для девочек — самые популярные китайские имена для новорожденных девочек

  • Имена для девочек и мальчиков.


    Тирозинемия типа 1 — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

    УЧЕБНИКИ
    Mitchell GA, Grompe M, Lambert M, and Tanguay RM (2001) Hypertyrosinemia. В: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds) Метаболические и молекулярные основы наследственного заболевания. Макгроу Хилл, Нью-Йорк, стр. 1776-806.

    СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ
    Мазурель-Поле А., Поджи-Бах Дж., Роллан М. О. и др. Лечение NTBC при тирозинемии типа 1: отдаленные результаты у французских пациентов.J Inherit Metab Dis. 2008; 31: 81-7.

    Маккирнан PKJ. Нитисинон в лечении наследственной тирозинемии 1 типа. Лекарственные средства. 2006; 66: 743-50.

    Рашед М.С., Аль-Ахайдиб Л.Й., Аль-Дирбаши О.Ю. и др. Тандемный масс-спектрометрический анализ сукцинилацетона в моче для диагностики гепаторенальной тирозинемии. Анальная биохимия. 2005; 339: 310-7.

    Пиерик Л.Дж., ван Спронсен Ф.Дж., Бийлевельд К.М., ван Даэль К.М. Функция почек при тирозинемии I типа после трансплантации печени: отдаленное наблюдение.J Inherit Metab Dis. 2005; 28: 871-6.

    van Spronsen FJ, Bijleveld CM, van Maldegem BT, Wijburg FA. Гепатоцеллюлярная карцинома при наследственной тирозинемии I типа несмотря на 2- (2-нитро-4-3 трифл). J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005; 40: 90-3.

    Russo P, Mitchell GA, Tanguay RM. Тирозинемия: обзор. Педиатр Дев Патол 2001; 4: 212-21.

    Barkaoui E, Debray D, Habès D, Ogier H, Bernard O. Благоприятный исход лечения NTBC острой печеночной недостаточности, обнаруживающей наследственную тирозинемию I типа.Arch Pediatr. 1999; 6: 540-44.

    Croffie JM, Gupta SK, Chong SK, Fitzgerald JF. У младенцев с тяжелой коагулопатией следует подозревать тирозинемию I типа даже при отсутствии других признаков печеночной недостаточности. Педиатрия. 1999; 103: 675-8.

    Forget S, Patriquin HB, Dubois J, et al. Почка у детей с тирозинемией: сонографические, КТ и биохимические данные. Pediatr Radiol. 1999; 29: 104-08.

    Бертон Б.К. Врожденные нарушения обмена веществ в младенчестве: руководство по диагностике. Педиатрия.1998; 102: E69.

    Poudrier J, Lettre F, Scriver CR, Larochelle J, Tanguay RM. Различные клинические формы наследственной тирозинемии (тип I) у пациентов с идентичными генотипами. Mol Genet Metab. 1998; 64: 119-25.

    St-Louis M, Tanguay RM. Мутации в гене фумарилацетоацетатгидролазы, вызывающие наследственную тирозинемию I типа: обзор. Hum Mutat. 1997; 9: 291-99.

    Paradis K Тирозинемия: опыт Квебека. Clin Invest Med. 1996; 19: 311-16.

    Holme E, Lindstedt S.Диагностика и лечение тирозинемии типа I. Curr Opin Pediatr. 1995; 7: 726-32.

    van Spronsen FJ, Thomasse Y, Smit GP et al. Наследственная тирозинемия I типа: новая клиническая классификация с разницей в прогнозе при диетическом лечении. Гепатология. 1994; 20: 1187-90.

    ИНТЕРНЕТ
    Sniderman King L, Trahms C, Scott CR. Тирозинемия типа I. 24 июля 2006 г. [Обновлено 25 мая 2017 г.]. В: Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., Редакторы. GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2019.Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1515/, дата обращения 10 сентября 2019 г.

    McKusick VA, ed. Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Балтимор, Мэриленд: Университет Джона Хопкинса; Запись № 276700; Последнее обновление: 12.06.2019. https://www.omim.org/entry/276700 Дата обращения: 10.09.19.

    Consistent Wildcats надевают свои скоростные костюмы на TYR Invitational

    На этом этапе прошлого года Northwestern изо всех сил пытались найти постоянство, потерпев три поражения и зафиксировав только две победы, которые произошли в один и тот же день.Приняв участие в TYR Invitational в эту пятницу, Wildcats стабильно одержали пять побед и провели только один ужасный гоночный день, что привело к двум поражениям.

    Это могут быть маленькие шаги для программы, но это все же признак того, что команда движется в правильном направлении.

    «Я думаю, они начинают кое-что понимать», — сказал тренер Джарод Шредер. «Они понимают, что значит быть командой и как поддержка друг друга может принести им пользу в индивидуальном виде спорта.Но нам еще предстоит пройти долгий путь ».

    Старший Чейз Стивенс сказал, что заметил большую разницу в программе с тех пор, как он приехал сюда на первом курсе.

    «Мы определенно начинаем создавать зрелую команду», — сказал фристайлер. «Мы действительно стараемся создать командную атмосферу. Мы заложили основу для успеха в будущем, и это становится очевидным уже сейчас ».

    Большая часть успеха команды исходит от младших классов. Одиннадцать пловцов в команде либо второкурсники, либо первокурсники.Старший капитан Тим Смит сказал, что он не был слишком удивлен немедленным впечатлением из-за их отношения к игре в этом году и рекомендаций тренеров и старшеклассников.

    «Этот класс для первокурсников действительно взволнован, чтобы оказать свое влияние и сразу же приступить к делу», — сказал Смит. «Они проделали отличную работу с самого начала. Они готовы сразу же приступить к гонке ».

    В последнее время

    NU доминировали на TYR Invitational. С 2008 года Кошки финишировали не хуже второго места на ежегодных соревнованиях.Шредер сказал, что положительные результаты объясняются целым рядом причин.

    «Дома всегда хорошо», — сказал он. «Это половина сезона и хорошая мера, чтобы увидеть, где мы находимся. Ребята настраиваются на формат отборочных / финальных соревнований, где они могут выступить в формате чемпионских встреч ».

    Шредер также отметил, что, хотя команда обычно хорошо работает на вечерних тренировках, утренние заплывы будут в центре внимания кошек.

    NU не только надеется отправиться на тренировочную поездку на Гавайи в качестве победителя, но также команда надеется сократить время NCAA, чтобы пройти квалификацию на чемпионат NCAA.Один из элементов, который поможет кошкам, — это надевать на соревнования быстрые купальники. Стивенс сказал, что эти костюмы дают пловцам психологическую поддержку.

    «Я не знаю почему, не знаю как, но это так, — сказал Стивенс. «Вы действительно взбесились из-за этого. Было бы неплохо получить эти «B» -резы, но я думаю, что лучшее чувство будет иметь повсюду те записи пула. Я действительно с нетерпением жду возможности разместить наш отпечаток на доске рекордов бассейна ».

    Пловцы признали, что будет много товарищеских соревнований по поводу того, кто сможет получить наибольшее количество сокращений NCAA «B» или рекордов по пулу.Единственная гонка, которую с нетерпением ждет Смит, — это «Классический дровосек», заплыв на 50 ярдов на спине между парой фристайлеров, Стивенсом и старшим Мэттом Уилкоксом.

    «Последние два года они меняли направление, — сказал Смит. «Они называют это Lumberjack Classic, потому что они оба из Миннесоты и Висконсина».

    Электронная почта: [электронная почта защищена]
    Twitter: @John_Paschall

    2020 TYR Мужской TYR Big Logo USA Racer Купальник Купальники Спортивные товары Мужчины

    Мужские купальники TYR Big Logo USA Racer Купальники Спортивные товары для мужчин

    2020 TYR Мужские купальники TYR Big Logo USA Racer, TYR Big Logo USA Racer Swimsuit 2020 TYR Men’s, Найдите много новых и бывших в употреблении вариантов и получите лучшие предложения для TYR Men’s TYR Купальник Big Logo USA Racer — 2020 по лучшим онлайн-ценам, Бесплатная доставка для многих товаров, Флагманский магазин модной одежды, лучшие цены, лучший сервис, Новые стили каждую неделю, Крупные онлайн-продажи, Вот ваш любимый товар., Мужской купальник TYR Big Logo USA Racer 2020 TYR.






    Найдите много отличных новых и подержанных вариантов и получите лучшие предложения на TYR Men’s TYR Big Logo USA Racer Swimsuit — 2020 по лучшим онлайн-ценам на! Бесплатная доставка для многих товаров !. Состояние: Новый с бирками: Абсолютно новый. неиспользованные и неношеные предметы (включая предметы ручной работы) в оригинальной упаковке (например, в оригинальной коробке или сумке) и / или с прикрепленными оригинальными бирками. См. Все определения состояний : Спорт: : Плавание , Бренд: : TYR , 。.

    Мужской купальник TYR Big Logo USA Racer, 2020 TYR



    1 * Держатель крепления секундомера компьютера верхней крышки стержня велосипеда для Garmin / Wahoo V6R7. Horsemans Pride 40 ‘Jolly Mega Ball Green, покрышка с внутренней трубкой 10X2,125 10 дюймов для замены электрического самоката. Бирюзовые летние колготки Kerrits Kids Performance. Мужской купальник TYR Big Logo USA Racer 2020 TYR . Airsoft SWAT Gear X400 Металлическая сетка без тумана, черные тактические очки, HKM Конный пони Верховая езда Резиновые чистящие сапоги Bell Overreach Все размеры, 2 шт.отбыл Из Японии Shimano 17 Ocea Jigger 1001 HG. 2020 TYR Мужской купальник TYR Big Logo USA Racer , помощник для сидения, тренажер для домашних тренировок Устройство для тренировки ног, живота, живота, бедра, полезный 5M PVA Mesh Refill Чулок для ловли карпа 25/37/44 мм Установка для продажи приманок K4U2. Duck Call Акриловая БУТЫЛКА ДЛЯ КОКСА ПРОЗРАЧНАЯ 4 «x 1,125» OD Premium Poly One !!, Комфортная широкая подушка для велосипедного сиденья с мягкой подкладкой для шоссейного велосипедного седла Mountain Cruiser. Мужской купальник TYR Big Logo USA Racer 2020 TYR . Avid Elixir CR R 5 3 Комплект запасных частей пальца тормозной колодки SRAM DB5.Винтажная накидка для корнхола Mountain Dew Barnwood # 2667.


    перейти к содержанию

    Nous somme

    STC est un organisme de education continue, situ à Ariana et destiné aux professionalnels de l’informatique. Депюи плюс…

    Notre objectif

    Vous aurez toutes les information en ratio avec la education require en ce qui Concerne le program de…

    Nos Atous

    Сертификат центра образования, получение информации о крупных предприятиях, предоставление дополнительных услуг в парках…

    Формирование SPSS EN LIGNE

    Vous voulez maîtriser les traitements statistiques des données qualitatives and количественные показатели с логикой SPSS Savoir lire et interpréter…

    lire сюита

    Наука о данных

    Vous voulez devenir un data science? et vous cherchez justement une porte d’entrée vers ce domaine en…

    lire сюита

    БОЛЬШИЕ ДАННЫЕ

    STC Training a le plaisir de vous annoncer le lancement d’une session de education Certifiante en: BIG…

    lire сюита

    Али Бен Салем

    En tant que chef des affaires juridiques et secrétaire général de TELUS International, je suis fier de diriger…

    Али Бен Салем

    En tant que chef des affaires juridiques et secrétaire général de TELUS International, je suis fier de diriger…

    Али Бен Салем

    En tant que chef des affaires juridiques et secrétaire général de TELUS International, je suis fier de diriger…

    Мужской купальник TYR Big Logo USA Racer, 2020 TYR

    Мужской купальник TYR Big Logo USA Racer 2020 TYR

    TYR Мужской купальник TYR Big Logo USA Racer 2020, мужской купальник TYR Big Logo USA Racer 2020, мужской купальник TYR Big Logo USA Racer 2020 TYR.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *