М горького 11: . , 11/43 — —. — ( )

Содержание

Самара, улица Максима Горького дом 11 (ул. Кутякова, 2). многоквартирный дом

Портал «Все дома России» поможет Вам:
  • составить предварительное мнение при выборе объекта недвижимости для аренды, покупки, приобретения или обмена;
  • посмотреть, где живут ваши знакомые и друзья или показать им свой дом;
  • лучше узнать свой родной город или город, в котором вы давно хотели побывать;
  • сэкономить время на поиск нужного места и быстро сориентироваться в другом (или даже в своём) городе, ведь порой одной только карты бывает недостаточно.

Благодарим за сотрудничество настоящих профессионалов:

Владислав Баканов (Екатеринбург)
Сергей Ворсин (Москва)
Андрей Теблоев (Московская область)
Сергей Исаев (Ростов-на-дону)
Станислав Григорьев (Астрахань)
Вячеслав Беляев (Московская область)

Наталья Григорьева (Новокузнецк)

Уважаемые гости Портала!

Если у вас возникли вопросы или появились интересные идеи относительно работы ресурса, или вы хотите предложить нам взаимовыгодное сотрудничество — будем с радостью ждать ваших писем по адресу: vsedomarossii@mail.ru.

Телефон редакции: +79276146111

Преимущество рекламы на нашем динамично развивающемся Портале очевидно, поскольку интересы наших пользователей не ограничены одной тематикой — им, как правило, бывает нужно всё: от счётчиков на воду и ипотеки до сотовой связи и автомобилей. В этом отношении мы универсальны.

«Все дома России» также может стать полезным инструментом для городских информационных и административных порталов в плане размещения у себя фотографий города, а также мониторинга существующих проблем на подведомственных территориях.

ул. Горького, дом 11 «А»

Здание флигеля — один из ранних объектов застройки комплекса усадьбы Телегиной — Королевой. Подобные полукаменные дома с нижним хозяйственным этажом — подклетом и верхним деревянным жилым с горенками и светёлками, были характерны для старого Красноярска.

Здание включено в архитектурный комплекс деревянного архитектурного зодчества исторической части города («Исторический квартал») и имеет значение памятника архитектуры и градостроительства.

С северной стороны, через брандмауэрную стену, к нему вплотную примыкает здание по ул. Горького 13а.

С восточной стороны от него расположен объект культурного наследия «Усадьба: дом врача Гланца, в котором с апреля 1920 г. размещалась народная консерватория — первое музыкальное заведение г. Красноярска (дерево), ворота (дерево)», 1910-е гг., по ул. Горького, 11.

С западной стороны находится объект культурного наследия «Римско-католический костёл. Псевдоготика», 1910-1911 гг ., по ул. Декабристов, 20.

Полукаменный тип дома с бревенчатым вторым этажом и кирпичным нижним, квадратный в плане, под крутой вальмовой крышей с широким свесом. Стены каменного подклета выложены из красного кирпича. Цоколь подклета выложен из гранитных камней. Стены второго этажа выполнены из тесаных бревен, рубленных «в лапу». Парадный вход декором кирпичной кладки не выделен. Металлическое кровельное покрытие с организованным водоотводом утрачено. На кровле с западной стороны сохранилось слуховое полукруглое окно.

Планировка здания сохранилась с небольшими переделками, обусловленными изменением характера домовладения. Две самостоятельные лестничные клетки отделены от жилой зоны капитальной стеной и находятся с северной части здания, имеют входы с западного и восточного фасадов. Одна лестничная клетка является «парадной» с выходом на восток. Другая лестница с забежными ступенями – «черная» с выходом на запад. Лестницы деревянные с ограждением из точеных балясин.

В восточной части первого этажа здания выделяется кирпичной несущей стеной группа из трех помещений с печью в центре. Западная группа, состоящая из двух помещений меньшего размера, также имеет в центре печь. Планировка второго этажа повторяет планировку первого.

Оконные наличники подклета выполнены в комбинированном виде. Верхняя часть наличника является лучковой перемычкой оконного проема. По центру перемычки выложен «замковый» камень, а по краям горизонтальные «плечики». Боковые стояки наличников выполнены из досок без декора. Нижняя часть наличников утрачена. Наличники окон второго этажа с лучковым завершением не профилированы, завершены в лобани крупным замковым камнем. Подоконная доска имеет подрезку в нижней части. Конструкции наличника имеют небольшую накладку с внешней стороны углов, образованных горизонтальными и вертикальными её частями, выполненную из узкой доски. Венчающий карниз здания — подлинный по всему периметру фасадов, подшит профилированной широкой доской. Широкий фриз по трем фасадам обшит горизонтально широкой профилированной доской. Межэтажный карниз выполнен из кирпича простого профиля.

В «Оценочной книге г. Красноярска» на 1907 год значится по Архиерейскому переулку «двухэтажный полукаменный флигель» Телегиной Евгении Григорьевны с конюшней. Высота флигеля: верх 4,5 аршин, низ 3,5 аршин. Стоимость недвижимого имущества составила 900 рублей.

В 1913 г. Е.Г. Телегина продала усадьбу минусинской крестьянке Надежде Моисеевне Королевой за 7000 рублей.

В «Списках домовладельцев города Красноярска на 1913 год» уже кроме двухэтажного полукаменного, крытого железом флигеля, указаны «службы деревянные крытые железом по Архиерейскому переулку». Владелец усадьбы — жена красноярского купца Евгения Григорьевича Телегина. Эта запись перечеркнута и записано ниже: «крестьянка Минусинского уезда Надежда Моисеевна Королева».

До 1920 года флигель был составной частью усадьбы Королевой. В 1920-х годах во флигеле находилась столовая для студентов Народной консерватории, открытой в 1920 г. в двухэтажном деревянном доме Королевой Н.М. Кроме того, во флигеле проводились занятия учащихся Народной консерватории.

В 1920-1930-е годы, после национализации главного дома усадьбы, во флигеле вёл приём больных врач Н.А. Гланц.

Впоследствии все помещения дома стали использоваться как жилые.

В 2012 году дом был расселён.

В 2015 здание было включено в уставной капитал акционерного общества «Исторический квартал».

АВАНГАРД — Аскино, ул. М. Горького, 11, оф. 1, отзывы, режим работы

Строительные компании России — Республика Башкортостан — Аскино — Строительные услуги — АВАНГАРД — Аскино, ул. М. Горького, 11, оф. 1

Схема проезда к АВАНГАРД, Аскино

Если Вы заметили неточность в описании, адресе или телефонах свяжитесь с нами через форму обратной связи. В сообщении указывайте адрес страницы карточки компании на сайте.

Область/край: Республика Башкортостан

Город: Аскино

Адрес: 452880, ул. М. Горького, 11, оф. 1

Директор: УВАРОВ ВИКТОР БОРИСОВИЧ

Телефоны: +7 (34771) 2-10-85

Режим работы:

Сайт:

Форма собственности: ООО

Рубрики:
  • Строительные услуги
Дополнительная информация: 

Оставить отзыв о АВАНГАРД — Аскино, ул. М. Горького, 11, оф. 1

Похожие строительные организации:

АВТОТРАНС — Аскино
Адрес: ул. Пионерская, 3
АСКИНСКАВТОТРАНС — Аскино
Адрес: ул. М. Горького, 1
АСКИНСКАЯ, ДСПМК — Аскино
Адрес: ул. Ленина, 134
ПМК19 — Аскино
Адрес: ул. Мелиораторов, 2
ПМКАСКИНСКАЯ, ПМК
Адрес: ул. Ленина, 123
СТРОИТЕЛЬ
Адрес: ул. Юбилейная, 24
БАШКИРСКОУРАЛЬСКИЙ КАМЕНЬ
Адрес: ул. Революционная, 23
ДАУЛ
Адрес: ул. Революционная, 23
МУУП БАЙМАКСКАЯ ПМК
Адрес: ул. Алибаева, 80
БАЙМАКСЕЛЬХОЗЭНЕРГО
Адрес: ул. Куйбышева, 75

Организация АВАНГАРД расположена в населённом пункте Аскино по адресу 452880 ул. М. Горького, 11, оф. 1. Директор УВАРОВ ВИКТОР БОРИСОВИЧ и сотрудники организации ответят Вам по телефонам: +7 (34771) 2-10-85.

Ниже Вы можете прочитать или оставить отзывы, пожаловаться на сотрудников организации.

Важно: отзывы читателей размещаются без предварительного редактирования.
Все отзывы являются частным мнением их авторов.

Проверочная работа по творчеству М.Горького 11 класс

Проверочная работа по творчеству М.Горького

  1. Основоположником какого направления в литературе явился М.Горький?

  1. Героем какого рассказа является Лойко Зобар?

  1. Для какого произведения не характерна композиция «рассказ в рассказе»?

А) «Макар Чудра»

Б) «Старуха Изергиль»

В) «Челкаш»

  1. В каком году состоялась первая постановка пьесы «На дне»?

  1. Каких новых героев показал М.Горький в своих пьесах?

6. Чьи традиции в драматургии продолжает М.Горький? Назовите их.

7. Назовите жанр пьесы «На дне».

8. Вспомните, кто из героев пьесы до ночлежки был: а) чиновником в казённой палате; б) сторожем на даче; в) телеграфистом; г) слесарем; д) скорняком; е) артистом. Какие обстоятельства привели каждого из них в ночлежку Костылёва?

9. Каким героям пьесы принадлежат следующие слова:

А) Шум – смерти не помеха.

Б) Такое житьё, что как поутру встал, так и за вытьё.

В) Жди от волка толка.

Г) Когда труд – обязанность, жизнь – рабство.

Д) Ни одна блоха не плоха: все чёрненькие, все — прыгают.

Е) Старику где тепло, там и родина.

Ж) Все хотят порядка, да разума нехватка.

З) Не любо – не слушай, а врать не мешай.

10. Кто из персонажей пьесы выражает авторскую позицию?

11. Как вы понимаете девиз Луки: «Во что веришь, то и есть»? Как разделяются герои «На дне» в зависимости от их отношения к понятиям «вера» и «правда»?

Проверочная работа по творчеству М.Горького

  1. Основоположником какого направления в литературе явился М.Горький?

  1. Героем какого рассказа является Лойко Зобар?

  1. Для какого произведения не характерна композиция «рассказ в рассказе»?

А) «Макар Чудра»

Б) «Старуха Изергиль»

В) «Челкаш»

  1. В каком году состоялась первая постановка пьесы «На дне»?

  1. Каких новых героев показал М.Горький в своих пьесах?

6. Чьи традиции в драматургии продолжает М.Горький? Назовите их.

7. Назовите жанр пьесы «На дне».

8. Вспомните, кто из героев пьесы до ночлежки был: а) чиновником в казённой палате; б) сторожем на даче; в) телеграфистом; г) слесарем; д) скорняком; е) артистом. Какие обстоятельства привели каждого из них в ночлежку Костылёва?

9. Каким героям пьесы принадлежат следующие слова:

А) Шум – смерти не помеха.

Б) Такое житьё, что как поутру встал, так и за вытьё.

В) Жди от волка толка.

Г) Когда труд – обязанность, жизнь – рабство.

Д) Ни одна блоха не плоха: все чёрненькие, все — прыгают.

Е) Старику где тепло, там и родина.

Ж) Все хотят порядка, да разума нехватка.

З) Не любо – не слушай, а врать не мешай.

10. Кто из персонажей пьесы выражает авторскую позицию?

11. Как вы понимаете девиз Луки: «Во что веришь, то и есть»? Как разделяются герои «На дне» в зависимости от их отношения к понятиям «вера» и «правда»?

В помощь школьнику. 11 класс. Максим Горький «На дне» (1902)

Текст: Ольга Разумихина*

Пьесу «На дне» многие ученики ошибочно называют трагедией. На самом деле это, разумеется, драма. Жанр трагедии к началу ХХ в. давно уже «умер»: последней полноправной трагедией было произведение А. С. Пушкина «Борис Годунов», написанное в 1825-м. Но чтение пьесы «На дне» весёлым занятием не назовёшь: здесь у каждого персонажа — своя боль, и не обязательно душевная.

Тяжёлые заболевания, безработица, безденежье, пьянство, драки и отсутствие каких-либо перспектив — вот с чем каждый день сталкиваются обитатели горьковской ночлежки. В какой-то момент благодаря старцу Луке они как будто прозревают; обретают веру в то, что для них ещё возможна новая, осмысленная, благородная жизнь, — но не могут направить подаренную им энергию в созидательное русло. Однако жить без надежды и жить, потеряв надежду, — разные вещи. Поэтому у большинства персонажей Горького не хватает сил на то, чтобы заново привыкнуть к экзистенциальному мраку. Единожды прикоснувшись к мечте, они делаются ещё более несчастными; кто-то даже решает, что, чем и дальше влачить жалкое существование, лучше самовольно покинуть этот мир.

Так что же получается: людям, оказавшимся в тяжёлой ситуации, надежда не нужна? Лучше смириться с грязью (в прямом и переносном смысле) — и жить, не заботясь ни о чём, кроме пищи и крова? Лучше забыть, что есть на свете любовь и дружба, отречься от семьи и высоких стремлений?

Конечно, Горького такой вывод не устраивает. Поэтому, рассказывая читателю о судьбах обитателей ночлежки, он скорбит по каждой пропащей душе. Но — подчёркивает, что, коль скоро ты опустился на «дно», то вернуться будет очень, очень нелегко.

Но перейдём к более конкретным вещам — и вспомним (как всегда без спойлеров), что из себя представляет каждый персонаж и как он попал в ночлежку.

Михаил Иванович Костылёв, 54 года, содержатель ночлежки. Человек с туманным прошлым, который каким-то образом получил в собственность «подвал, похожий на пещеру», и решил сделать из него ночлежку. Дело это не то чтобы прибыльное, а проблем с постояльцами больше, чем дохода, но Костылёв — человек, который никогда не упустит выгоды. Будучи человеком, соблюдающим религиозные обычаи, он игнорирует саму суть христианской веры: относиться к ближнему как к брату. Не случайно между ним и Клещом происходит следующий диалог:

Костылёв <…>. Сколько ты у меня за два-то рубля в месяц места занимаешь! Кровать… сам сидишь… н-да! На пять целковых места, ей-богу! Надо будет накинуть на тебя полтинничек…

Клещ. Ты петлю на меня накинь да задави… Издохнешь скоро, а всё о полтинниках думаешь…

Костылёв. Зачем тебя давить? Кому от этого польза? Господь с тобой, живи, знай, в своё удовольствие… А я на тебя полтинку накину, — маслица в лампаду куплю… и будет перед святой иконой жертва моя гореть… И за меня жертва пойдёт, в воздаяние грехов моих, и за тебя тоже. Ведь сам ты о грехах своих не думаешь…

Костылёв не привык задумываться о том, что чувствуют окружающие. Поэтому и конец, уготованный этому персонажу, видится вполне закономерным.

Василиса Карповна, 26 лет, жена Костылёва. Судя по характеру Костылёва, а также по разнице в возрасте между супругами, Василиса вышла замуж за Михаила Ивановича лишь из-за денег. Непонятно, сама ли она согласилась на этот союз (что вполне вероятно — характер у Василисы тот ещё) или за Костылёва её выдали покойные родители, но она не может жить с мужчиной только из расчёта: ей хочется быть любимой, желанной. Именно поэтому она сходится с одним из обитателей ночлежки — Васькой Пеплом, которого долго (но безуспешно) уговаривает убить Костылёва.

Наташа. Эдакий «луч света в тёмном царстве» — девушка, которая оказалась в ночлежке лишь потому, что туда перебралась её старшая сестра, та сама Василиса Карповна (а других родственников, у которых можно было бы остаться, у Наташи, судя по всему, не нашлось). Девушка стойко терпит издевательства и побои Костылёва и его супруги, но, когда несправедливость творит кто-то другой, смолчать она не может. Так, Наташа настойчиво советует Клещу ласковее обходиться с умирающей супругой. Однако, когда к девушке начинает проявлять интерес тот самый Васька Пепел, она относится к новому ухажёру с недоверием: отчасти потому, что Пепел успел пожить с её сестрой, отчасти — потому что Наташа прекрасно понимает, что от «вора, ворова сына» не следует ждать высоких помыслов и устремлений. Но не ошибается ли она?

Абрам Иванович Медведев, полицейский, дядя Василисы и Наташи. Вместо того, чтобы бороться с преступностью, покрывает обитателей ночлежки — отчасти из-за того, что — вот парадокс! — считает жуликов умными людьми, отчасти из-за банальной лени. «Эх, служба! И зачем разнимают людей, когда они дерутся? Они и сами перестали бы… ведь устаёшь драться», — говорит он однажды. Питает симпатию к торговке пельменями Квашне и даже предлагает ей руку и сердце, но та раз за разом ему отказывает.

Васька Пепел. «Потомственный» преступник; человек, которой и рад бы заняться честным трудом, но слишком привык считать себя заложником обстоятельств. «Мой путь — обозначен мне! Родитель всю жизнь в тюрьмах сидел и мне тоже заказал… Я когда маленький был, так уж в ту пору меня звали вор, воров сын», — говорит Васька Пепел Луке. Однако впоследствии он загорается мечтой всё изменить: взять в жёны Наташу, поехать в Сибирь, устроиться там на работу… Увы, из-за нелепой случайности ему приходится распрощаться со всеми надеждами.

Андрей Митрич Клещ, 40 лет. Один из немногих обитателей ночлежки, привыкших зарабатывать деньги своим трудом. Однако средств, которые он получает благодаря слесарному делу, не хватает даже на то, чтобы прокормить небольшую семью — самого себя и супругу Анну. Клещ обозлён на весь свет и привык срывать зло на Анне; в начале пьесы у него нет ни сил, ни желания лишний раз сказать доброе слово тяжело больной жене.

Анна, жена Клеща. Терпеливая, спокойная, но сломленная тяготами нищего существования женщина. Будучи здоровой, постоянно терпела побои Клеща; теперь же, понимая, что её дни сочтены, не может смириться с тем, как безрадостно прошла жизнь. За утешением ей остаётся обращаться только к Луке.

Настя, девица 24 лет. Мечтательная особа, которая читает «чувственные» романы, за что Барон называет её «роковая любовь», и рассказывает окружающим, как некогда от неё был без ума некий Гастон или Рауль. Судя по всему, встречается с мужчинами за деньги. Чем она будет зарабатывать на жизнь через несколько лет и будет ли вообще жива, ведь она в любой момент может подхватить опасную болезнь, — большой вопрос.

Квашня, торговка пельменями. Ещё один персонаж, зарабатывающий на жизнь честным трудом. Когда-то у Квашни был муж, который только и делал, что её бил, поэтому теперь женщина больше всего ценит свободу. Однако ей уже 40; у неё нет ни семьи, ни друзей. Кто в случае чего о ней позаботится?

Бубнов. «Картузник», то есть человек, изготавливающий головные уборы. Когда-то у него была мастерская, но вот уже несколько лет, как Бубнов трудится в ночлежке. Вышло это, по словам Бубнова, так: «Жена у меня с мастером связалась… Мастер, положим, хороший… очень он ловко собак в енотов перекрашивал… <…> И так они крепко друг за друга взялись, что — того и гляди — либо отравят меня, либо ещё как со света сживут. Я было — жену бить… а мастер — меня… Очень злобно дрался! <…> Ну и я тоже обозлился… однажды жену по башке железным аршином тяпнул… <…> Однако вижу — ничего эдак не выйдет… одолевают они меня! И задумал я тут — укокошить жену… крепко задумал! Но вовремя спохватился — ушёл… <…> Только… мастерская-то на жену была… и остался я — как видишь! Хоть, по правде говоря, пропил бы я мастерскую…» Бубнов, как и многие обитатели ночлежки, от жизни ничего не ждёт: есть крыша над головой, есть что съесть и выпить — и хорошо.

Барон. Если верить словам этого персонажа, его предки были «вояки, дворяне времён Екатерины»; однако, продвигаясь по службе, они спускали всё больше средств на излишества. Сам же Барон женился на «скверной» женщине, «растратил казённые деньги» и оказался в тюрьме, а затем — в ночлежке, где только и делает, что скучает по былым временам.

Сатин. Ещё один персонаж, который попал в ночлежку, выйдя из тюрьмы. Ничто не предвещало беды: Сатин рос смышлёным мальчиком, любил читать, в юности работал телеграфистом. Однако потом он «убил подлеца в запальчивости и раздражении», защищая честь сестры. Сестра, может, и приютила бы Сатина, — но она давным-давно умерла; а на работу страдалец не вернулся и сделался шулером.

Актёр. Некогда — талантливый артист, который, хотя и играл второстепенные роли (например, могильщика в пьесе «Гамлет»), но страстно любил театр. Однако была у Актёра ещё одна одержимость: крепкие напитки. Из-за того, что молодой человек часто приходил на репетиции нетрезвым, его уволили из театра. С горя Актёр принялся пить ещё больше — и вот дошёл до того, что утратил имя и забыл любимые стихи.

Читать пьесу «На дне» сложно ещё и потому, что читателю предлагается не только следить за судьбами отдельных обитателей ночлежки и переживать за членов любовного многоугольника Костылёв—Василиса—Васька Пепел—Наташа, но и размышлять над сущностью человеческой природы. Кто же такой человек — венец творения или, как говорил герой другого классического произведения, «тварь дрожащая»? На этот счёт у трёх героев пьесы — Луки, Сатина и Бубнова — есть разные мнения.

Лука любит людей и охотно помогает им, но не готов преклоняться перед ними. «Лукавый старик» призывает не забывать, что у человека, конечно, много прав и возможностей, но и ответственность на нём лежит колоссальная.

Сатин, напротив, далёк от альтруизма — бескорыстной помощи ближнему. Но он гордится званием человека и считает всех людей высшими существами.

Наконец, Бубнов не питает к человеческому роду никакой приязни. Он осуждает всех и каждого за то, что людям, мол, сладкая ложь дороже горькой правды.

Приведём высказывания каждого из героев.

Лука. Мне — всё равно! Я и жуликов уважаю, по-моему, ни одна блоха — не плоха: все — чёрненькие, все — прыгают. <…> Как ни притворяйся, как ни вихляйся, а человеком родился, человеком и помрёшь… И всё, гляжу я, умнее люди становятся, всё занятнее… и хоть живут — всё хуже, а хотят — всё лучше… упрямые! <…> Человек — всё может… лишь бы захотел.

Сатин. Всё — в человеке, всё для человека! Существует только человек, всё же остальное — дело его рук и его мозга! Чело-век! Это — великолепно! Это звучит… гордо! <…> Я — арестант, убийца, шулер… ну, да! Когда я иду по улице, люди смотрят на меня как на жулика… и сторонятся и оглядываются… и часто говорят мне — «Мерзавец! Шарлатан! Работай!» Работать? Для чего? Чтобы быть сытым? <…> Я всегда презирал людей, которые слишком заботятся о том, чтобы быть сытыми… <…> Человек — выше! Человек — выше сытости!..

Бубнов. И чего это… человек врать так любит? Всегда — как перед следователем стоит… право! <…> Любят врать люди… Ну, Настька… дело понятное! Она привыкла рожу себе подкрашивать… вот и душу хочет подкрасить… <…> А… другие — зачем? Вот — Лука, примерно… много он врёт… и без всякой пользы для себя… Старик уж… Зачем бы ему?

Тем, кто-то сдаёт ЕГЭ по литературе, будет не лишним заучить пару-тройку реплик: пьеса «На дне» не так уж редко попадается на экзамене.

*

Ольга Разумихина — выпускница Литературного института им. А. М. Горького, книжный обозреватель и корректор, а также репетитор по русскому языку и литературе. Каждую неделю она комментирует произведения, которые проходят учащиеся 9—11 классов.

Колонка «В помощь школьнику» будет полезна и тем, кто хочет просто освежить в памяти сюжет той или иной книги, и тем, кто смотрит глубже. В материалах О. Разумихиной найдутся исторические справки, отсылки к трудам литературоведов, а также указания на любопытные детали и «пасхалки» в текстах писателей XVIII—XX вв.

МФЦ «Мои документы» ул. Горького, 11, Рязань

Полное наименование

МФЦ «Мои документы» ул. Горького, 11, Рязань

Краткое наименование

Кустовой Вычислительный центр

Телефоны

+7 (4912) 33-86-92
+7 (4912) 33-86-93

Адрес

ул. Горького, 11, Рязань, Рязанская область

Почтовый индекс

390046

Официальный сайт

Данные обновлены

12 сентября 2021 года

Режим работы

ПнВт
Ср
ЧтПтСбВс
10:00 — 19:3511:00 — 18:50выходной
без перерыва 

Перед посещением данного отделения МФЦ, уточняйте график работы по контактному телефону.

Драконий биттер (м) — The RuneScape Wiki

Item JSON: {«съедобный»: «да», «участники»: «да», «штабелируемый»: «нет», «stacksinbank»: «да», «смерть»: «возвращаемый», «имя»: » Dragon bitter (m) «,» bankable «:» yes «,» gemw «: {» name «:» Dragon bitter (m) «,» limit «: 100},» equipable «:» no «,» разборка » : «yes», «release_date»: «11 июля 2005», «id»: «5745», «release_update_post»: «Фермерство», «lendable»: «no», «destroy»: «Drop», «highhalch» : 1, «вес»: 0,55, «обменять»: «да», «изучить»: «Выглядит намного сильнее, чем обычный Драконий Биттер.»,» noteable «:» yes «} Лимит покупки: 100

Зрелый горький дракон — пиво, улучшающее характеристики, которое временно повышает уровень Силы игрока на 3 за 6 уровней в Атаке. Это более сильная или «зрелая» версия обычного биттера Дракона, который добавляет 2 уровня к силе и снимает 4 уровня с атаки (те же эффекты, что и у обычного пива). Его эффекты не очень полезны, так как смесь силы и зелье силы (4) намного дешевле и могут дать 3-12 силы и могут переносить несколько доз в одном слоте без каких-либо негативных эффектов.

При варке биттера «Дракон» есть небольшая вероятность, что он станет зрелым. Поскольку созревание происходит во время процесса пивоварения, оставление обычного эля в чане после того, как оно закончилось, не приведет к его созреванию или испорчению. Шанс получить зрелый эль можно увеличить, добавив продукт в чан непосредственно перед добавлением хмеля.

Игроки могут варить его на пивоварнях Keldagrim или Port Phasmatys.

Полный рецепт standard Dragon bitter выглядит следующим образом (использовано ингредиентов в указанном порядке ):

  1. 2 ведра воды
  2. 2 Солод ячменный.
  3. (необязательно) 1 «Материал», чтобы увеличить шанс зрелости.
  4. 4 крандорианских хмеля
  5. 1 пивные дрожжи
  6. Подождите от двух до пяти дней
  7. Соберите готовый эль, используя восемь пивных бокалов или два бочонка Calquat *.

* Настоятельно рекомендуется использовать кеги Calquat, особенно если эль созрел. Это создает биттер дракона (м) (бочонок). Просто собрав эль в бочонок, стоимость партии увеличится на несколько тысяч монет. Этот эль, к сожалению, не очень полезен — в бочонке или без бочонка.

В отличие от своего обычного аналога, зрелый горький дракон не может быть использован для изготовления драконьей горькой бочки в доме, принадлежащем игроку.

  • Увеличивает уровень силы на 3.
  • Лечит 420 очков жизни.
  • Понижает уровень атаки на 6.
Эта информация была скомпилирована в рамках проекта истории обновлений. Некоторые обновления могут не быть включены — смотрите здесь, чтобы узнать, как помочь!
    ,
  • , патч , 6 сентября 2021 г. (Обновление):
    • Всплывающая подсказка при наведении / долгом нажатии для различных напитков теперь включает описание их конкретных баффов и дебаффов характеристик.

Драконий биттер (м) (бочонок) — OSRS Wiki

Горький дракон (m1) Горький дракон (m2) Горький дракон (m3) Горький дракон (m4) ? (править) 1 пинта2 пинта3 пинта4 пинта ? (править) Файл: Dragon bitter (m) (keg) .png, 11 июля 2005 г. (Обновление) ? (редактировать) Да Нет Да ? (редактировать) ? (править) Нет Нет Да ? (редактировать) ? (править) DrinkDrinkDrinkDrinkDrop ? (править) Этот бочонок содержит 1 пинту зрелого Dragon Bitter. Этот бочонок содержит 2 пинты зрелого Dragon Bitter.Этот бочонок содержит 3 пинты зрелого Dragon Bitter. Этот бочонок содержит 4 пинты зрелого Dragon Bitter. 11 монет0 монет0 монет00.0280.028 кг ? (редактировать) ? (править) falsefalsefalsetrueГорький дракон (m1) Горький дракон (m2) Горький дракон (m3) Горький дракон (m4) 017277Не продано 17 277 монет (информация) infobox-cell-hiddeninfobox-cell-shown-2,000 ? (редактировать) 2000-0-Нет данных для отображения Элемент ? (редактировать) 5883588558875889 ? (редактировать) 5883588558875889 ? (редактировать) ? (редактировать) ? (править) Версии: 4 Версия по умолчанию: 4 пинты

SMW Подобъект для 4 пинт Высокое значение алхимии: 0 Лимит покупки: 2000 Только для членов: true Вариант: Dragon bitter (m) (keg) Использует информационное окно: ItemImage: File: Dragon bitter (m ) (бочонок).pngВес: 0,028Значение: 1Якорь версии: 4 пинты Дата выпуска: 11 июля 2005 г. Идентификатор предмета: 5889

SMW Подобъект для 3 пинт Высокая алхимическая ценность: 0 Только для членов: true Вариант: Dragon bitter (m) (keg) Изображение: Файл: Dragon bitter (m) (keg) .png Дата выпуска: 11 июля 2005 г. Вес: 0,028 Значение: 1 Якорь версии: 3 пинты Использует информационное окно: Идентификатор предмета: 5887

Подобъект SMW для 2 пинт Высокая ценность алхимии: 0 Только члены: true Вариант: Dragon bitter (m ) (keg) Изображение: Файл: Dragon bitter (m) (keg) .png Дата выпуска: 11 июля 2005 г. Вес: 0.028Значение: 1Якорь версии: 2 пинты Использует информационное окно: ItemItem ID: 5885

SMW Подобъект за 1 пинту Высокое значение алхимии: 0 Только для членов: true Вариант: Dragon bitter (m) (keg) Изображение: File: Dragon bitter (m) (keg ) .png Дата выпуска: 11 июля 2005 г. Вес: 0,028 Значение: 1 Привязка к версии: 1 пинта Использует информационное окно: Идентификатор предмета: 5883

Драконий биттер (м) — бочонок, содержащий от одной до четырех пинт Драконьего биттера (м). Это делается из бочонка кальквата с готовой бочкой эля после варки биттера Dragon и случайного получения зрелой партии.В процессе заваривания получается 8 пинт эля, которых хватит на два полных бочонка. Бочонок можно пить напрямую, и он имеет тот же эффект, что и стакан биттера Дракона (м). Пивные бокалы также можно поставить на бочонок, наливая одну из пинт в бокал. Стакан Драконьего биттера (м) нельзя налить обратно в бочонок после того, как он вылез.

  1. ↑ Из-за того, что цены Grand Exchange меняются в зависимости от объема торгов, эта прибыль может быть не совсем точной, если компоненты торгуются нечасто.
Дата Изменения
26 февраля 2015
(обновление)
  • Частично выпитые версии предмета были запрещены для продажи на Торговом посту / Большой бирже.
  • Горький дракон (м3) был сделан только для участников; раньше это был единственный зрелый эль или бочонок, который могли использовать свободные игроки.
4 октября 2005 г.-
7 февраля 2006 г.

Название предмета было переименовано с «Dragon bitter (n)» на «Dragon bitter (mn)».

Age изменяет соотношение генотип-фенотип рецептора горечи TAS2R38 | BMC Genomic Data

  • 1.

    Mueller KL, Hoon MA, Erlenbach I., Chandrashekar J, Zuker CS, Ryba NJ: Рецепторы и логика кодирования горького вкуса. Природа. 2005, 434 (7030): 225-229. 10.1038 / природа03352.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 2.

    Осборн Т., Мендель Л., Харрис I. Исследование белков клещевины с особым упором на выделение рицина.Am J Physiol. 1903, XIV: 259-286.

    Google ученый

  • 3.

    VanEtten C: Гойтрогены. Токсичные компоненты растительной пищи. Пищевая наука и технологии. Под редакцией: Liener IE. 1969, Нью-Йорк: Academic Press, 103–142.

    Google ученый

  • 4.

    Kalmus H: Генетика вкуса. Справочник по сенсорной физиологии. Под редакцией: Бейдлер Л.М. 1971, Берлин: Springer, 165–179.

    Google ученый

  • 5.

    Фишер Р., Гриффин Ф .: Диморфизм хинина: кардинальный фактор вкусовой чувствительности. Природа. 1963, 200: 343-347. 10.1038 / 200343a0.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 6.

    Гуо С.В., Рид Д.Р.: Генетика восприятия фенилтиокарбамида. Ann Hum Biol. 2001, 28 (2): 111-142. 10.1080 / 03014460151056310.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 7.

    Fox AL: Взаимосвязь между химическим составом и вкусом. Proc Natl Acad Sci USA. 1932, 18: 115-120. 10.1073 / пнас.18.1.115.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 8.

    Blakeslee AF: Генетика сенсорных порогов: Вкус фенилтиокарбамида. Proc Natl Acad Sci USA. 1932, 18: 120-130. 10.1073 / pnas.18.1.120.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 9.

    Snyder LH: Унаследованная недостаточность вкуса. Наука. 1931, 74: 151-152. 10.1126 / science.74.1910.151.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 10.

    Тиллс Д., Копек А., Тиллс Р. Распределение групп крови человека и другие полиморфизмы. Приложение 1. 1983, Оксфорд, Оксфордшир: Нью-Йорк

    Google ученый

  • 11.

    Ким Великобритания, Йоргенсон Э., Кун Х., Лепперт М., Риш Н., Дрейна Д. Позиционное клонирование локуса количественных признаков человека, лежащего в основе вкусовой чувствительности к фенилтиокарбамиду.Наука. 2003, 299 (5610): 1221-1225. 10.1126 / science.1080190.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 12.

    Bufe B, Breslin PA, Kuhn C, Reed DR, Tharp CD, Slack JP, Kim UK, Drayna D, Meyerhof W: Молекулярная основа индивидуальных различий в восприятии горечи фенилтиокарбамида и пропилтиоурацила. Curr Biol. 2005, 15 (4): 322-327. 10.1016 / j.cub.2005.01.047.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 13.

    Даффи В.Б., Дэвидсон А.С., Кидд Дж. Р., Кидд К. К., Спид WC, Пакстис А. Дж., Рид Д. Р., Снайдер Д. Д., Бартошук Л. М.: ген горького рецептора (TAS2R38), горечь 6-н-пропилтиоурацила (PROP) и потребление алкоголя. Alcohol Clin Exp Res. 2004, 28 (11): 1629-1637. 10.1097 / 01.ALC.0000145789.55183.D4.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 14.

    Prodi DA, Drayna D, Forabosco P, Palmas MA, Maestrale GB, Piras D, Pirastu M, Angius A: Исследование горького вкуса в генетическом изоляте сардинии подтверждает ассоциацию чувствительности фенилтиокарбамида к гену горького рецептора TAS2R38 .Chem Senses. 2004, 29 (8): 697-702. 10.1093 / chemse / bjh074.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 15.

    Теппер Б.Дж., Коелликер Ю., Чжао Л., Ульрих Н.В., Ланзара С., д’Адамо П., Феррара А., Уливи С., Эспозито Л., Гаспарини П. Вариации гена рецептора горького вкуса TAS2R38 и ожирение в генетически изолированной популяции в южной Италии. Ожирение (Серебряная весна). 2008, 16: 2289-2295. 10.1038 / обы.2008.357.

    Артикул CAS Google ученый

  • 16.

    Keller KL, Reid A, Macdougall MC, Cassano H, Lee Song J, Deng L, Lanzano P, Chung WK, Kissileff HR: Половые различия в влиянии наследственной чувствительности горькой тиомочевины на массу тела у детей 4-6 лет дети. Ожирение (Серебряная весна). 2009, 18: 1194-1200. 10.1038 / обy.2009.306.

    Артикул Google ученый

  • 17.

    Вудинг S: фенилтиокарбамид: 75-летнее приключение в области генетики и естественного отбора. Генетика. 2006, 172 (4): 2015-2023.

    PubMed Central CAS PubMed Google ученый

  • 18.

    Вудинг С., Ким УК, Бамшад М.Дж., Ларсен Дж., Джорд Л.Б., Драйна Д.: Естественный отбор и молекулярная эволюция в PTC, гене рецептора горького вкуса. Am J Hum Genet. 2004, 74 (4): 637-646. 10.1086 / 383092.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 19.

    Wang JC, Hinrichs AL, Bertelsen S, Stock H, Budde JP, Dick DM, Bucholz KK, Rice J, Saccone N, Edenberg HJ, Hesselbrock V, Kuperman S, Schuckit MA, Bierut LJ, Goate AM : Функциональные варианты TAS2R38 и TAS2R16 влияют на потребление алкоголя в семьях афроамериканского происхождения из группы повышенного риска.Alcohol Clin Exp Res. 2007, 31 (2): 209-215. 10.1111 / j.1530-0277.2006.00297.x.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 20.

    Timpson NJ, Christensen M, Lawlor DA, Gaunt TR, Day IN, Ebrahim S, Davey Smith G: гаплотипы TAS2R38 (фенилтиокарбамид), признаки ишемической болезни сердца и пищевое поведение в исследовании сердца и здоровья британских женщин . Am J Clin Nutr. 2005, 81 (5): 1005-1011.

    CAS PubMed Google ученый

  • 21.

    Timpson NJ, Heron J, Day IN, Ring SM, Bartoshuk LM, Horwood J, Emmett P, Davey-Smith G: уточнение ассоциаций между диплотипами TAS2R38 и вкусовым тестом 6-n-пропилтиоурацила (PROP): результаты продольного исследования Avon Исследование родителей и детей. BMC Genet. 2007, 8 (1): 51-10.1186 / 1471-2156-8-51.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 22.

    Вудинг С., Буфе Б., Грасси С., Ховард М.Т., Стоун А.С., Васкес М., Данн Д.М., Мейерхоф В., Вайс Р.Б., Бамшад М.Дж .: Независимая эволюция чувствительности к горькому вкусу у людей и шимпанзе.Природа. 2006, 440 (7086): 930-934. 10.1038 / природа04655.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 23.

    Карам Э., Фрейре-Майя Н: фенилтиокарбамид и психическая незрелость. Ланцет. 1967, 1 (7490): 622-10.1016 / S0140-6736 (67)

    -6.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 24.

    Анликер Дж. А., Бартошук Л., Феррис А. М., Хукс Л. Д.: Детские пищевые предпочтения и генетическая чувствительность к горькому вкусу 6-н-пропилтиоурацила (ПРОП).Am J Clin Nutr. 1991, 54: 316-320.

    CAS PubMed Google ученый

  • 25.

    Odeigah PG, Obieze AC: Различия во вкусовой чувствительности к хлориду натрия у сельского и городского населения в Нигерии: последствия для заболеваемости гипертонией. East Afr Med J. 1986, 63 (4): 236-243.

    CAS PubMed Google ученый

  • 26.

    Harris H, Kalmus H: измерение вкусовой чувствительности к фенилтиомочевине (P.T.C.). Летопись евгеники. 1949, 15: 24-31.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 27.

    Каплан А.Р., Роланд Ф .: Вкусовая чувствительность к горечи: некоторые биологические и клинические последствия. Последние достижения биологической психиатрии. Под редакцией: Уортис Дж. 1965, Нью-Йорк: Plenum Press, 183–196.

    Google ученый

  • 28.

    Kalmus H, Trotter WR: Прямая оценка влияния возраста на P.T.C. чувствительность. Энн Хам Жене. 1962, 26: 145-149. 10.1111 / j.1469-1809.1962.tb01321.x.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 29.

    Эрхардт VS: Vergleichende Geschmacksprufung von PTC und Conteben. Homo. 1952, 3: 153-162.

    Google ученый

  • 30.

    Whissell-Buechy D: Влияние возраста и пола на вкусовую чувствительность к фенилтиокарбамиду (PTC) в образце Руководства Беркли.Chem Senses. 1990, 15 (1): 39-57. 10.1093 / chemse / 15.1.39.

    Артикул CAS Google ученый

  • 31.

    Гланвилл Е.В., Каплан А.Р., Фишер Р. Возраст, пол и вкусовая чувствительность. J Gerontol. 1964, 19: 474-478.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 32.

    Меннелла Дж. А., Пепино М. Ю., Рид Д. Р.: Генетические и экологические детерминанты восприятия горечи и предпочтений сладкого.Педиатрия. 2005, 115 (2): e216-222. 10.1542 / peds.2004-1582.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 33.

    Санкар П., Чо МК: Генетика. К новому словарю генетических вариаций человека. Наука. 2002, 298 (5597): 1337-1338. 10.1126 / science.1074447.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 34.

    Колдвелл С.Е., Освальд Т.К., Рид Д.Р.низкое предпочтение сахара. Physiol Behav. 2009, 96 (4-5): 574-580. 10.1016 / j.physbeh.2008.12.010.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 35.

    Рид Д.Р., Нантакумар Э., Норт М., Белл К., Бартошук Л.М., Прайс Р.А. Локализация гена восприятия горького вкуса в хромосоме 5p15 человека. Am J Hum Genet. 1999, 64 (5): 1478-1480. 10.1086 / 302367.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 36.

    McAnally HM, Poulton R, Hancox RJ, Prescott J, Welch D: Психосоциальные корреляты оценок 6-н-пропилтиоурацила (PROP) в когорте новорожденных. Аппетит. 2007, 49 (3): 700-703. 10.1016 / j.appet.2007.07.005.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 37.

    Чандрашекар Дж., Мюллер К.Л., Хун М.А., Адлер Е., Фенг Л., Гуо В., Цукер С.С., Рыба N: T2R действуют как рецепторы горького вкуса. Клетка. 2000, 100: 703-711. 10.1016 / S0092-8674 (00) 80706-0.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 38.

    Хейс Дж. Э., Бартошук Л. М., Кидд Дж. Р., Даффи В. Б.: Супер дегустация и горечь PROP зависят не только от гена TAS2R38. Chem Senses. 2008, 33: 255-265. 10.1093 / chemse / bjm084.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 39.

    Лалуэза-Фокс С., Джильи Э, де ла Расилья М., Фортеа Дж., Росас А: Восприятие горького вкуса у неандертальцев посредством анализа гена TAS2R38.Biol Lett. 2009, 5: 809-1. 10.1098 / rsbl.2009.0532.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 40.

    Фишер Р.А., Форд Э.Б., Хаксли Дж.: Тестирование на вкус человекообразных обезьян. Природа. 1939, 144: 750-10.1038 / 144750a0.

    Артикул Google ученый

  • 41.

    Boyd WC: Вкусовые реакции на антитиреоидные вещества. Наука. 1950, 112 (2901): 153-10.1126 / наука.112.2901.153.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 42.

    Санделл М.А., Бреслин П.А.: Изменчивость гена вкусового рецептора определяет, ощущаем ли мы вкус токсинов в пище. Curr Biol. 2006, 16 (18): R792-794. 10.1016 / j.cub.2006.08.049.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 43.

    Хенкин Р.И., Гиллис В.Т .: Дивергентная вкусовая чувствительность к плодам дерева Antidesma bunius.Природа. 1977, 265 (5594): 536-537. 10.1038 / 265536a0.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 44.

    Jeon TI, Zhu B, Larson JL, Osborne TF: SREBP-2 регулирует секрецию кишечных пептидов посредством передачи сигналов рецепторами горького вкуса кишечника у мышей. J Clin Invest. 2008, 118 (11): 3693-3700. 10.1172 / JCI36461.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 45.

    Zhang X, Rogers M, Tian H, Zhang X, Zou DJ, Liu J, Ma M, Shepherd GM, Firestein SJ: Детектирование экспрессии генов обонятельных рецепторов у мышей с помощью высокопроизводительных микрочипов. Proc Natl Acad Sci USA. 2004, 101 (39): 14168-14173. 10.1073 / pnas.0405350101.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 46.

    Доррис К.М., Шмидт Х.Дж., Бошамп Г.К., Высоцкий К.Дж.: Изменения чувствительности к запаху андростенона в подростковом возрасте.Dev Psychobiol. 1989, 22 (5): 423-435. 10.1002 / dev.420220502.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 47.

    Келлер А., Чжуанг Х., Чи К., Фоссхалл Л.Б., Мацунами Х .: Генетическая изменчивость рецептора запаха человека изменяет восприятие запаха. Природа. 2007, 449 (7161): 468-472. 10.1038 / природа06162.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 48.

    Лоулесс H: Сравнение различных методов, используемых для оценки чувствительности к вкусу пропилтиокарбамида.Chem Senses Flavor. 1980, 5: 247-256. 10.1093 / chemse / 5.3.247.

    Артикул CAS Google ученый

  • 49.

    Теппер Б.Дж., Кристенсен К.М., Цао Дж .: Разработка кратких методов классификации людей по статусу дегустатора PROP. Physiol Behav. 2001, 73 (4): 571-577. 10.1016 / S0031-9384 (01) 00500-5.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 50.

    Бартошук Л.М., Даффи В.Б., Миллер И.Дж .: Дегустация PTC / PROP: Анатомия, психофизика и сексуальные эффекты.Physiol Behav. 1994, 56: 1165-1171. 10.1016 / 0031-9384 (94)

    -1.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 51.

    Schneider BA, Trehub SE, Morrongiello BA, Thorpe LA: Изменения в развитии скрытых порогов. J Acoust Soc Am. 1989, 86 (5): 1733-1742. 10.1121 / 1.398604.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 52.

    Десор Дж. А., Грин Л. С., Маллер О: Предпочтение сладкого и соленого у людей от 9 до 15 лет и взрослых.Наука. 1975, 190: 686-687. 10.1126 / science.1188365.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 53.

    Патил С., Майбах Х.И.: Влияние возраста и пола на возникновение раздражающего контактного дерматита. Контактный дерматит. 1994, 30 (5): 257-264. 10.1111 / j.1600-0536.1994.tb00594.x.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 54.

    Liener IE: Токсичные компоненты растительной пищи.1980, Нью-Йорк: Academic Press, 2

    Google ученый

  • 55.

    Forestell CA, Mennella JA: Ранние детерминанты принятия фруктов и овощей. Педиатрия. 2007, 120 (6): 1247-1254. 10.1542 / peds.2007-0858.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 56.

    Меннелла Дж. А., Бошам Г. К.: Оптимизация пероральных препаратов для детей. Clin Ther. 2008, 30 (11): 2120-2132.10.1016 / j.clinthera.2008.11.018.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 57.

    Glendinning JI: Всегда ли реакция горького отказа адаптивна ?. Physiol Behav. 1994, 56 (6): 1217-1227. 10.1016 / 0031-9384 (94)

  • -7.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 58.

    Schmidt HJ, Beauchamp GK: Взрослые предпочтения запахов и отвращения у трехлетних детей.Child Dev. 1988, 59 (4): 1136-1143. 10.2307 / 1130280.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 59.

    Шит П., Стивенс М.: Быстрая и гибкая статистическая модель для крупномасштабных данных генотипа популяции: приложения для определения отсутствующих генотипов и гаплотипической фазы. Am J Hum Genet. 2006, 78 (4): 629-644. 10.1086 / 502802.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 60.

    Сигел С., Кастеллан, штат Нью-Джерси: Непараметрическая статистика для наук о поведении. 1988, Бостон: Макгроу Хилл

    Google ученый

  • Границы | Горький вкус в твоем сердце

    Экстраоральное выражение горьких T2R

    TAS2R / T2R (ген , и белок) были впервые обнаружены в клетках вкусовых рецепторов типа II на языке и действуют как стражи, защищая от проглатывания потенциально токсичных веществ (Chandrashekar et al., 2000; Лу и др., 2017). Со времени этих новаторских исследований, экспрессия T2R была обнаружена во множестве тканей вне ротовой полости, включая кишечник, легкие, мозг и сердце (Shah et al., 2009; Foster et al., 2013; Garcia-Esparcia et al. , 2013), но их полные функции в физиологии и патофизиологии еще предстоит определить. В таблице 1 мы суммировали местоположение, профиль экспрессии и предполагаемую функцию для семейства T2R в ряде тканей и клеток человека. Что касается функции, мы хотели бы предостеречь, что в ряде исследований (перечисленных в таблице 1) предложены функции, основанные на стимуляции различными горькими соединениями в диапазоне от микромолярного до миллимолярного, где селективность и специфичность в отношении T2R могут быть обоснованно подвергнуты сомнению. .Несмотря на это, экспрессия T2R в сердечно-сосудистой системе, особенно в сердце и сосудистой сети, вызывает значительный интерес в последние годы. После нашего первоначального открытия TAS2R в сердце (Foster et al., 2013) ряд последующих исследований был сосредоточен на сосудистой сети (Lund et al., 2013; Manson et al., 2014; Upadhyaya et al., 2014; Chen et al., 2017). Однако недвусмысленное определение их функции отстает от способности продемонстрировать их выражение.

    Таблица 1. Распределение, профиль экспрессии, предполагаемая функция и методика, использованная для обнаружения экстраоральной экспрессии TAS2R / T2R.

    Экспрессия TAS2R s в различных тканях и клеточных линиях была исследована с использованием RT-PCR, qPCR, методов микроматрицы, а также RNAseq (Flegel et al., 2013). Совсем недавно Jaggupilli et al. (2017) использовали анализ экспрессии гена nCounter для характеристики экспрессии 29 человеческих TAS2R в различных клеточных линиях (таблица 1).Их результаты показали, что TAS2R14 и TAS2R20 были высоко экспрессированы; TAS2R3, -4, -5, -10, -13, -19 и -50 были умеренно экспрессированы; TAS2R8, -9, -21 и -60 имели низкий уровень экспрессии; и TAS2R7, −16, −38, −39, −40, −41 и −42 были едва обнаружены. Метод nCounter основан на гибридизации комплементарных зондов (охватывающих 100 нуклеотидных оснований) для каждого гена, и, следовательно, TAS2R30, -31, -43, -45 и — 46 нельзя было точно отличить друг от друга, поскольку они разделяют> 92% гомологии.Тем не менее, эти данные ясно показывают, что некоторые T2R экспрессируются широко и дифференцированно, тогда как другие более ограничены в своем тканевом распределении.

    Модельные системы для выражения T2R и определения их функции

    Пытаясь определить функцию и идентифицировать лиганды для T2R, исследователи установили гетерологичные системы экспрессии в клетках человека (например, HEK293 или HEK293T) (Meyerhof et al., 2010). Однако использование этих клеток для понимания основных механизмов и сигнальных путей в сердечно-сосудистых тканях / клетках имеет очевидные ограничения.Во-первых, из-за недостаточного нацеливания T2R на клеточную поверхность в гетерологичных клетках (Chandrashekar et al., 2000) химерные T2R, охватывающие амино-конец подтипа 3 рецептора соматостатина крысы, часто используются для улучшения экспрессии и функциональности (Bufe et al., 2002; Behrens et al., 2006). Кроме того, химерный G-белок, состоящий из Gα 16 и 44 аминокислот густдуцина, прикрепленных к карбоксильному концу, широко используется в анализах мобилизации кальция (Liu et al., 2003; Ueda et al., 2003). Gα 16 был придуман как «универсальный адаптер» из-за его способности взаимодействовать с многочисленными GPCR и обеспечивает надежное считывание для активации рецептора, в том числе для T2R (Ueda et al., 2003). Хотя эти искусственные гетерологичные системы оказались полезными для идентификации лигандов орфанных рецепторов (Meyerhof et al., 2010) и исследования структурно-функциональных аспектов T2R (Brockhoff et al., 2010), в настоящее время эта область движется к более подходящим клеточным моделям. с эндогенными рецепторами и партнерами по передаче сигналов (Freund et al., 2018).

    Исследования с использованием вышеупомянутой гетерологичной системы экспрессии продемонстрировали, что большинство T2Rs образуют олигомеры, как гомодимеры, так и гетеродимеры (Kuhn et al., 2010). Однако, в отличие от ситуации с ощущением умами / сладкого вкуса (требующей димеризации T1R1 / T1R2 и T1R1 / T1R3), гомодимеры T2R, по-видимому, не изменяют фармакологию рецепторов и не оказывают очевидного влияния на экспрессию белка или локализацию на мембране ( Kuhn et al., 2010). Напротив, Kim et al.(2016) использовали иммуно-флуоресцентную микроскопию, чтобы показать, что совместная экспрессия адренергического (ADRβ 2 ) рецептора с T2R14 приводит к ~ 3-кратному увеличению экспрессии T2R14 на клеточной поверхности. Эксперименты по коиммунопреципитации и комплементации биомолекулярной флуоресценции подтвердили, что увеличение экспрессии на клеточной поверхности было приписано образованию гетеродимеров T2R14: ADRβ 2 . Эти комплексы могут быть особенно важны для сердца, где хорошо описано действие адренергических рецепторов.Интересно, что коиммунопреципитация и коинтернализация ADRβ 2 : M71 OR (обонятельный рецептор 71 мыши) наблюдались в ответ на их специфические лиганды (Hague et al., 2004). Эти основополагающие наблюдения в гетерологичных системах необходимо подтвердить и дополнить эндогенными моделями, чтобы прояснить наше понимание того, как T2Rs функционируют in vivo и определить их потенциальную модуляцию (или посредством) установленных GPCR.

    Другой важный вопрос при рассмотрении модельных систем экспрессии для изучения T2Rs — это потребность в соответствующих вспомогательных белках и правильном посттрансляционном процессинге.В настоящее время хорошо установлено, что хемосенсорные рецепторы [например, одорант (McClintock et al., 1997) и рецепторы феромона (Loconto et al., 2003)] полагаются на эндогенные белки, чтобы попасть на поверхность клетки. Исследование Behrens et al. (2006) продемонстрировали, что определенные члены семейств белков, транспортирующих рецептор (RTP) и белков, усиливающих экспрессию рецепторов (REEP), усиливают локализацию на клеточной поверхности и функциональность определенных TAS2Rs , вероятно, посредством межбелковых взаимодействий.Кроме того, было показано, что различные комбинации этих белков эндогенно экспрессируются в тканях (огибающие сосочки и семенники), которые экспрессируют гены TAS2R . Интересно, что сердце человека по-разному экспрессирует REEP 1, 2, 3, 5 и 6 через области сердца (Doll et al., 2017), предполагая, что эффективная экспрессия TAS2R на клеточной поверхности также может быть региональной. Тем не менее, эти транспортные белки не повсеместно способствуют функциональности T2R, например, T2R14 не показал увеличения способности мобилизовать кальций при совместной экспрессии с RTP или REEP (Behrens et al., 2006). Накапливаются доказательства того, что степень встраивания мембраны T2R зависит от конкретной ткани. Поскольку T2R обнаруживаются во множестве тканей, множественные эндогенные механизмы могут вносить вклад в их соответствующую экспрессию и локализацию. Как и для многих GPCR, N -гликозилирование T2R важно для локализации на клеточной поверхности — Reichling et al. (2008) сообщили, что гликозилирование второй внеклеточной петли необходимо для рекрутирования (через ассоциацию с клеточным шапероном калнексином) и встраивания TAS2R s в клеточную мембрану; более того, функция негликозилированного TAS2R 16 может быть восстановлена ​​при совместной экспрессии с RTP3 и RTP4.

    Репертуар Cardiac Gpcr включает T2R

    Сердце человека экспрессирует более 200 различных GPCR (Wang et al., 2018), некоторые из которых имеют решающее значение для регуляции морфологии и функции сердца (Capote et al., 2015). Интересно, что транскрипты генов для более чем половины семейства TAS2R были обнаружены как в левом желудочке, так и в правом предсердии (Foster et al., 2013), в изобилии находящейся между двумя классически важными сердечными GPCR — ангиотензином II типа 1. рецептор и β 1 -адренергический рецептор (ADRβ 1 ).Примечательно, что экспрессия TAS2R14 была эквивалентна экспрессии ADRβ 1 в левом желудочке. Эти результаты подтверждаются общедоступным набором данных RNA-seq проекта Illumina Human BodyMap 2.0 (Flegel et al., 2013), который показал широко распространенную экспрессию TAS2R в тканях человека и самую высокую экспрессию TAS2R14 в сердце. Однако важно отметить, что T2R не обнаруживаются единообразно всеми методами: TAS2R9 , TAS2R39 и TAS2R45 не обнаруживаются в наборе данных Illumina RNA-seq, но обнаруживаются с помощью qPCR (Foster et al. ., 2013). Эти различия могут отражать индивидуальные вариации, учитывая, что карта тела принадлежит одному пациенту, или более конкретный характер последовательности РНК по сравнению с КПЦР. Интересно, что экспрессия TAS2Rs по-разному регулируется с возрастом у мышей (Foster et al., 2013), но не с полом или сердечной недостаточностью (Foster et al., 2015a). Кроме того, анализ общедоступных наборов данных GTEx LDACC и BioGPS Human Cell Type и Tissue Gene Expression Profiles RNA-seq подчеркивает экспрессию GNAT3 (G-белок, специфичный для вкусовых рецепторов, Gα Gustducin ) в различных тканях человека, включая сердце.

    Мы ранее исследовали факторы, способствующие экспрессии сердечного гена TAS2R in silico (Foster et al., 2015a). Подобно грызуну Tas2rs , не было доказательств обогащения по конкретным сайтам связывания факторов транскрипции в проксимальных промоторных областях генов TAS2R человека. Однако мы наблюдали, что TAS2R14 (наиболее широко экспрессируемый) имел наиболее убедительные доказательства регуляторной активности в его промоторной области, т.е.е., активное метилирование указывает на перекрытие с кластером гиперчувствительности к ДНКазе I. На этом основании, хотя мы не можем исключить присутствие специфических факторов транскрипции, которые регулируют экспрессию гена TAS2R, мы полагаем, что проксимальные регуляторные области для некоторых, но не всех, генов TAS2R могут проявлять базальный уровень транскрипционной активности. Это, в сочетании с их профилями экспрессии мультигенного кластера, может способствовать предпочтительной транскрипции специфических TAS2R (Foster et al., 2015а).

    Сердце состоит из 2–3 миллиардов кардиомиоцитов, и все же эти клетки составляют менее трети всей ткани сердца (Tirziu et al., 2010). Остальные, более двух третей сердца состоят из гладких мышц, фибробластов, других клеток соединительной ткани, эндотелиальных клеток, синоатриальных клеток, атриовентрикулярных клеток, клеток Пуркинье, плюрипотентных сердечных стволовых клеток, тучных клеток и других клеток, связанных с иммунной системой ( Tirziu et al., 2010). Мы продемонстрировали, что определенные Tas2rs (грызуны) экспрессировались как в кардиомиоцитах, так и в фибробластах, а также в их последующих сигнальных эффекторах ( Gnat3 , Plcβ2 , Trpm5 ) (Foster et al., 2013). Эти данные предполагают, что определенные клетки в сердце могут экспрессировать различные популяции TAS2R , аналогично тому, что наблюдается в других системах (Таблица 1). По мере развития технологий, включая секвенирование отдельных клеток и протеомику (Uhlen et al., 2015), топография T2R в сердце даст представление о том, как эти рецепторы функционируют в этой системе.

    Передача сигналов и функция T2R в сердечно-сосудистой системе

    Связывание горьких лигандов с T2R приводит к изменению конформации рецептора, позволяя ему взаимодействовать с Gα , Gustducin и Gβ 1/3 γ 13 (Huang et al., 1999), которые затем активируют последующие нисходящие пути (Yan et al., 2001). Исследования с нокаутом (KO) предоставили убедительные доказательства, подтверждающие эти сигнальные пути. Мыши, лишенные либо PLCβ2, либо TRPM5, демонстрировали сниженные или устраненные вкусовые реакции на горькие соединения (Zhang et al., 2003). Кроме того, мыши Gα Gustducin KO имели повышенные уровни цАМФ по сравнению с мышами дикого типа, а также демонстрировали сильно нарушенные ответы на тестируемые соединения (Clapp et al., 2008).Как и в случае белков G семейства Gαi, Gα Gustducin может снижать уровни цАМФ за счет активации фосфодиэстераз, которая наблюдалась в ответ на два горьких соединения, денатоний и стрихнин (Yan et al., 2001). Наконец, мыши, которые были генетически модифицированы для экспрессии новых человеческих T2R, продемонстрировали сильный отвращающий ответ на лиганды, который не был очевиден у мышей дикого типа (Mueller et al., 2005).

    С открытием экспрессии TAS2R в сердечной ткани (Foster et al., 2013), определение пути передачи сигналов представляет особый интерес, однако имеется ограниченное количество доказательств присутствия всех компонентов классической передачи сигналов вкуса в сердце. Экспрессия Gα Gustducin была показана в сердечной ткани человека и особенно обогащена кардиомиоцитами (наборы данных BioGPS Human Cell Type и Tissue Gene Expression Profiles RNA-seq datasets). Однако исследования не наблюдали Gγ 13 (Huang et al., 1999) или TRPM5 (Demir et al., 2014). TRPM4 присутствует в тканях сердца человека (Guinamard et al., 2004; Demir et al., 2014), однако и TRPM4, и TRMP5 считаются необходимыми для передачи вкусового сигнала (Dutta Banik et al., 2018). Следовательно, следует рассмотреть альтернативные пути передачи сигнала, которые могут опосредовать эффекты вкусовых рецепторов в сердечно-сосудистой системе.

    Исследование Ueda et al. (2003) продемонстрировали, что T2R16 может соединяться с химерным G-белком, состоящим из N-конца Gα 16 и последних 44 аминокислот либо Gα , Gustducin , Gα t2 или Gα i2 .Кроме того, экспрессия всех трех из этих субъединиц Gα была идентифицирована во вкусовых рецепторных клетках, причем частота Gα i2 выше, чем частота Gα Gustducin (Ueda et al., 2003). На рисунке 1 показано сравнение Gα Gustducin и Gα i2 с выделением высококонсервативных аминокислотных остатков и области, которая, как известно, взаимодействует с TAS2R s. Замена глицина 352 на пролин в Gα Gustducin нарушает взаимодействие T2R с Gα Gustducin , хотя его связывание с Gβγ и эффекторными молекулами сохраняется (Ruiz-Avila et al., 2001). Это предполагает, что крайний С-конец как Gα , Gustducin , так и Gα i2 способен и необходим для связывания и трансдукции белка T2R: G. Важно отметить, что в гладких мышцах дыхательных путей человека (HASM) сообщаемая экспрессия Gα i2 была в 100 раз выше, чем экспрессия Gα Gustducin , и было показано, что T2R14 связывается со всеми белками Gα i , особенно Gα i2. (Kim et al., 2017). Использование токсина коклюша позволило отменить релаксацию, опосредованную T2R, при HASM (Kim et al., 2017), что согласуется с предыдущими исследованиями, в которых было показано, что T2Rs соединяются с ингибирующими сигнальными путями (Ozeck et al., 2004). Действия T2R могут также включать другие процессы ингибирующего типа, такие как описанные Zhang et al. (2013) в гладкомышечных клетках дыхательных путей (Lu et al., 2017). Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что в зависимости от уровня экспрессии G-белка и силы последующего сигнала, T2R, вероятно, соединяются и передают сигнал клеточно / тканеспецифическим образом, который может включать (или не включать) Gα Gustducin .

    Рис. 1. Сравнение двухмерных змеиных представлений Gα Gustducin и Gα i2 [построенных с помощью GPCRdb (Isberg et al., 2016)]. Аминокислоты маркируются по системе нумерации Баллестероса – Вайнштейна. Консервированные аминокислоты окрашены в зеленый цвет. Известно, что последние 44 аминокислоты необходимы для связывания и передачи сигналов T2R (Ueda et al., 2003) и выделены черными прямоугольниками. Стрелка указывает на аминокислоту (глицин 352 ) в Gα Gustducin , которая нарушает связывание T2R при мутации в пролин (Ruiz-Avila et al., 2001).

    В самом деле, передача сигналов T2R внутри сердечных клеток может разумно отражать таковые, описанные для дыхательной системы и сосудистых систем (суммировано на Рисунке 2). Известно, что сердце экспрессирует специфические различные комбинации Gα (включая Gα i2 ), Gβγ и различных сигнальных эффекторных молекул (Doll et al., 2017). В серии экспериментов на сердцах мышей, перфузированных по Лангендорфу, мы наблюдали дозозависимые отрицательные инотропные эффекты в ответ на горькие лиганды (Foster et al., 2014). Было показано, что снижение развиваемого давления в левом желудочке на ~ 40% и повышение давления в аорте в ответ на тиоцинат натрия зависят от Gα i . Некоторые изменения в физиологии сердечно-сосудистой системы не были связаны с G-белками (не блокированными коклюшным токсином и галлеином), однако было показано, что грызуны экспрессируют GNAT3 (Gα Gustducin ) в своих кардиомиоцитах (Foster et al., 2013). Это дополнительно подтверждает предположение, что T2R могут передавать сигналы через различные G-белки.Хотя нет четкого консенсуса относительно точного механизма, есть согласие, что горькие лиганды опосредуют сократительные реакции в сосудистой сети. Одно исследование продемонстрировало кратковременное падение артериального давления при внутривенной инъекции бензоата денатония крысам (Lund et al., 2013). Кроме того, Manson et al. (2014) связали эндотелий-независимое расслабление предварительно сокращенных легочных артерий человека с применением горьких лигандов для T2R (3, 4, 10 и 14). Напротив, бензоат денатония, как было показано, усиливает тонус обнаженных эндотелием колец аорты крысы, что было приписано специфической активации Tas2r (Tas2r40, 108, 126, 135, 137, 143) через Gα Gustducin (Liu et al., 2020). Остается определить, оказывают ли действия T2R в кардиомиоцитах прямое влияние на силу и силу сокращения отдельных миоцитов. Точно так же существует вероятность того, что эти рецепторы могут экспрессироваться в других популяциях клеток, включая специфические клетки проводящей системы (узел SA, узел AV, волокна Пуркинье).

    Рисунок 2. Возможный путь передачи сигналов для T2R в кардиомиоцитах человека.

    Естественные полиморфизмы и болезни

    GPCR и их соответствующие лиганды обладают глубоким гомеостатическим и регуляторным действием на сердечно-сосудистую систему.Неудивительно, что мутации и модификации сердечно-сосудистых GPCR, G белков и их регуляторных белков связаны с дисфункцией и заболеванием (Foster et al., 2015b). T2R являются одним из самых гетерогенных и уникальных семейств GPCR и теперь рассматриваются как отдельная группа рецепторов (Di Pizio and Niv, 2015). Согласно базе данных HGNC, существует 39 генетически разнообразных и высокополиморфных TAS2R единичных экзонных генов, которые кодируют 29 функциональных T2R (и 10 некодирующих псевдогенов) у людей (Devillier et al., 2015). Это контрастирует с большинством литературы, в которой упоминается существование только 25 функциональных T2R (Meyerhof et al., 2010; Lossow et al., 2016). В среднем генов TAS2R содержат четыре однонуклеотидных полиморфизма (SNP), подавляющее большинство из которых являются несинонимными мутациями, кодирующими аминокислотные замены (Kim et al., 2005). В таблице 2 представлены все несинонимичные SNP, присутствующие в популяции, и их пенетрантность. Эти гены TAS2R расположены на хромосомах 5, 7 и 12 (Adler et al., 2000; Foster et al., 2015a), с плотной кластеризацией на хромосомах 7 и 12. Считается, что непосредственная близость лежит в основе огромного разнообразия и разнообразия репертуара T2R у людей.

    Таблица 2. Список полиморфизмов в человеческих сердечно-экспрессируемых TAS2R (пенетрантность> 1% в популяции), полученный из баз данных UCSC Genome Browser и NCBI SNP.

    Важность раскрытия основной функции T2R в сердце подтверждается критической ролью, которую они играют в дыхательной системе. TAS2R 38 экспрессируется во всех аспектах верхних и нижних дыхательных путей, включая эпителиальные клетки носовых пазух, эпителиальные клетки бронхов, гладкие мышцы бронхов и гладкие мышцы легочной сосудистой сети (Shah et al., 2009; Grassin-Delyle et al., 2013 ; Upadhyaya et al., 2014; Devillier et al., 2015). Было показано, что применение фенилтиокарбамида (PTC) или двух молекул, чувствительных к кворуму (C4HSL и C12HSL), секретируемых Pseudomonas aeruginosa , увеличивает мукоцилиарный клиренс, бронходилатацию и производство бактерицидных уровней оксида азота в эксплантированных образцах тканей человека и первичных культурах поверхности раздела дыхательные пути и жидкость. (Ли и др., 2012). Это подтверждает недавнее открытие, что T2R играют роль в врожденном иммунитете, поскольку молекулы, чувствительные к кворуму, служат для связи между популяциями бактерий, позволяя им закрепиться во время инфекции (Lee et al., 2014). Рецепторы горького вкуса, особенно TAS2R 38, представляют собой уникальное и разнообразное семейство GPCR из-за количества их встречающихся в природе генетических вариантов (Kim et al., 2005). Было показано, что по сравнению с функциональным (PAV) гаплотипом люди с нефункциональным (AVI) гаплотипом более восприимчивы к респираторным инфекциям, поскольку рецептор не может обнаруживать соединения и реагировать соответствующим образом (Lee et al., 2012). Аналогичный результат наблюдался в отношении орального врожденного иммунитета (Gil et al., 2015). TAS2R 38 мРНК PAV / PAV была повышена в ~ 4,3 раза в ответ на бактерии Streptococcus mutans (по сравнению с нестимулированным контролем), тогда как AVI / AVI было только ~ 1,2 раза. Кроме того, уровень индуцированного hBD-2 (антимикробного пептида) был самым высоким у людей с генотипом PAV / PAV (Gil et al., 2015). На основании этого авторы пришли к выводу, что генотип T2R38 человека определяет оральный врожденный иммунитет.

    Считается, что природные полиморфизмы не только объясняют различия в восприятии горького вкуса при ротовой полости (Roudnitzky et al., 2016). В настоящее время признано, что эти полиморфизмы также влияют на другие важные аспекты нашей физиологии, включая алкогольную зависимость, пищевое поведение, долголетие, гомеостаз глюкозы и регуляцию гормонов щитовидной железы (Dotson, 2008; Hayes et al., 2011; Campa et al., 2012; Кларк и др., 2015). Существует 132 встречающихся в природе несинонимичных полиморфизмов для экспрессируемых сердечной тканью T2R, и очевидно, что большинство из них остаются не охарактеризованными (Таблица 3).Особый интерес представляет полиморфизм T2R50-rs1376251, поскольку в литературе до сих пор ведутся споры о его потенциальной связи с инфарктом миокарда и ишемической болезнью сердца (Shiffman et al., 2008; Tepper et al., 2008; Yan et al., 2009). ; Koch et al., 2011; Иванова и др., 2017; Цыганкова и др., 2017). Существуют также полиморфизмы за пределами кодирующей области вкусовых рецепторов или полиморфизмы, которые приводят к синонимичным мутациям, связанным с изменениями в физиологии. Следует отметить, что T2R14 rs3741843 был связан со снижением подвижности сперматозоидов (Gentiluomo et al., 2017). Лица, которые были гомозиготными носителями аллеля (G), кодирующего аргинин (R — AG G ), показали снижение прогрессивной подвижности сперматозоидов по сравнению с гетерозиготами и гомозиготами по аллелю (A), который кодирует аргинин (R — AG A). ). Авторы обосновали, используя анализ in silico , что T2R14 регулирует экспрессию T2R43. Более того, восходящая мутация TAS2R 3 rs11763979 может регулировать экспрессию антисмысловой РНК WEE2 (WEE2-AS1), которая увеличивает экспрессию WEE2 в яичках.WEE2 — это протеинтирозинкиназа, участвующая в регуляции развития клеточного цикла (Nakanishi et al., 2000). Предполагается, что сверхэкспрессия WEE2 в яичках увеличивает количество аномальных сперматозоидов (Gentiluomo et al., 2017). Несмотря на недавний прогресс, неясно, в какой степени полиморфизмы могут влиять на физиологию T2R, хотя ясно, что исследование их эффектов оправдано.

    Таблица 3. эффекты на сердечно-сосудистую систему и соответствующая доза / сыворотка (* = на основе 5.5 л крови в организме человека или без эффекта первого прохождения печени).

    Потенциальные сердечно-сосудистые лиганды T2R

    T2R уникальны, поскольку в них отсутствует большинство консервативных мотивов семейства GPCR класса A (Lagerstrom and Schioth, 2008). Внутриклеточные петли — области, необходимые для передачи сигналов и модуляции обратной связи (Moreira, 2014), как было показано, более консервативны в отношении T2R, чем внеклеточные петли, которые обычно участвуют в связывании рецепторов (Meyerhof, 2005).Используя в качестве примера T2R14, Nowak et al. (2018) продемонстрировали, что in vitro мутагенез 19 рецепторов мутантов (все в кармане связывания) сохранял способность связывать по крайней мере один из 7 протестированных агонистов, в то же время улучшая передачу сигналов по сравнению с диким типом. Эти результаты согласуются с предыдущей литературой о том, что лиганды связываются в областях трансмембранного и внеклеточного домена (Brockhoff et al., 2010; Upadhyaya et al., 2015). Интересно, что из высокоэкспрессированных сердечных T2R, T2R10, T2R14 и T2R46, как было показано, связывают широкий спектр лигандов, что считается непропорциональным по сравнению с другими (Meyerhof et al., 2010). Было показано, что более 75% лигандов в таблице 3 активируют эти три широко настроенных T2R.

    Во всем мире исследователи использовали «горькие на вкус» химические вещества для проверки потенциальных лигандов. Однако, если ткань сердца экспрессирует более половины семейства T2R, возникает главный вопрос — каков источник лигандов для этих T2R в сердечно-сосудистой системе? Мы утверждаем, что существует четыре основных источника: (1) горькие соединения в пище, (2) эндогенно продуцируемые факторы, (3) побочные продукты метаболизма бактерий и токсины и (4) химические вещества / лекарства (указанные в таблице 3).

    После приема пищи концентрация горьких соединений в крови увеличивается. Одним, возможно, распространенным примером этого является кофеин, который, как сообщается, модулирует передачу сигналов кальция через взаимодействие с рецептором рианодина (Kong et al., 2008). Интересно, что кофеин также активирует T2R10, -14 и -46 (Meyerhof et al., 2010; Cappelletti et al., 2018) в концентрациях, которые возникают в крови после приема пищи и которые эквивалентны уровням, которые модулируют рецептор рианодина (Kong и др., 2008).В кишечнике активация T2R кофеином связана с желудочной секрецией (Liszt et al., 2017). Кофеин также может действовать как стимул для центральной нервной системы за счет антагонизма аденозиновых рецепторов (Fisone et al., 2004). Следовательно, рассматривая гомеостатические последствия горьких соединений (таких как кофеин), нужно также признать, что при высоких концентрациях они взаимодействуют с множеством рецепторных систем. Мы ожидаем, что многие горькие соединения в пище будут действовать как на T2R, так и на другие цели.

    Другая интересная возможность заключается в том, что организм вырабатывает эндогенные факторы, которые могут активировать T2R. В настоящее время аланин, пантотеновая кислота (витамин B5), стероиды (андростерон и прогестерон) и таурохолевая кислота (первичная желчная кислота) идентифицированы как лиганды для определенных рецепторов (Ji et al., 2014; Lossow et al., 2016). Потенциально кардиотонические стероиды могут быть лигандами для экспрессируемых в сердце T2R, хотя уже было показано, что уабаин не является агонистом in vitro (Meyerhof et al., 2010), несмотря на способность увеличивать транзиенты кальция в гладких мышцах артерий (Arnon et al., 2000). Другие члены этого семейства также могут быть исследованы как потенциальные лиганды сердечных T2R. Могут ли гормоны / факторы, продуцируемые другими тканями, или действительно паракринные факторы, выделяемые сердечными клетками, связывать и активировать сердечные T2R, еще предстоит определить, но это область большого интереса.

    Более провокационная идея заключается в том, что колонизирующие бактерии в сложных организмах могут производить горькие соединения, включая побочные продукты метаболизма и другие сигнальные молекулы, которые изменяют нашу физиологию через T2R.Недавнее исследование показало, что комменсальные бактерии способны синтезировать лиганды GPCR, имитирующие человеческие сигнальные молекулы (Cohen et al., 2017). Широкий скрининг бактериальных метаболитов, активирующих GPCR (Chen et al., 2019; Colosimo et al., 2019), выявил множество кандидатов, но, к сожалению, эти скрининги не включали вкусовые рецепторы. Интересно, что обонятельный рецептор (Olfr78), как сообщается, отвечает на короткоцепочечные жирные кислоты, продуцируемые кишечными бактериями (Pluznick et al., 2013).У мышей Olfr78 KO было повышенное артериальное давление при лечении антибиотиками. Что касается T2R, то T2R38, хотя его экспрессия в сердце низка, было показано, что он широко настроен на семь бактериальных метаболитов (Verbeurgt et al., 2017). Также стоит отметить, что во время инфекций бактериальные токсины могут быть «горькими» и взаимодействовать с T2R, когда они достигают определенной концентрации в крови. Одним из примеров являются молекулы, чувствительные к кворуму: когда они достигают определенной концентрации, бактерии производят биопленку, чтобы избежать и выжить в системе иммунной защиты хозяина (Davies et al., 1998). Следовательно, вполне вероятно, что T2R могут изменять физиологию сердечно-сосудистой системы в ответ на системные инфекции, такие как сепсис, при которых наблюдаются драматические сердечно-сосудистые изменения, например, снижение сократимости миокарда, вазодилатация, повреждение эндотелия и учащенное сердцебиение (Singer et al., 2016).

    Наконец, важно рассмотреть возможность того, что активация T2R вне мишени может играть роль, выходящую за рамки нормальной физиологии, и опосредовать неожиданные реакции на терапевтические препараты, многие из которых являются горькими.В самом деле, возможность того, что T2Rs действуют как медиаторы нецелевых эффектов лекарств из-за преобладания их экспрессии по всему телу, обсуждалась ранее (Clark et al., 2012). Существует множество лекарств / химикатов, которые оказывают специфическое пагубное воздействие на сердечно-сосудистую систему, и, кроме того, было показано, что эти химические вещества активируют специфические T2R в концентрациях, превышающих те, которые вызывают эти побочные эффекты.

    Направления будущего

    Непрерывное и правильное функционирование сердца — основа жизни.Открытие T2R, экспрессируемых в сердечных клетках, предсказывает важную (но еще предстоит оценить) роль в физиологии сердца, а также его реакцию на внешние проблемы (например, диета, метаболические изменения, инфекции и лекарства). Исследования и знания, касающиеся физиологии T2R в сердце человека, являются сложной задачей, в первую очередь из-за ограничений, связанных с быстрым получением подходящих образцов ткани сердца человека. Более того, отсутствие гомологии между Tas2rs грызунов и T2R человека (Foster et al., 2013) ограничивает применимость генно-модифицированных животных моделей для непосредственного информирования физиологии человека.Кроме того, 29 T2R (и их множество вариантов) исторически было трудно гетерологично экспрессировать на клеточной мембране модельных клеток, и это препятствовало дальнейшим исследованиям их сигнальных свойств.

    Важно отметить, что исследователи эктопически экспрессировали человеческие T2Rs у мышей, и это дало убедительное подтверждение того, что данный лиганд (вкусовые добавки) может активировать специфический человеческий T2R (Mueller et al., 2005). Возможно, будущие эксперименты могли бы расширить этот подход для создания трансгенных мышей, экспрессирующих человеческие T2R в клеточно-специфическом контексте.Стимуляция этих рецепторов лигандами, которые избирательно связываются и активируют только человеческие T2R, может дать важную информацию о физиологической роли (-ях) T2R в тканях человека.

    Другой важной задачей будет разработка соответствующих моделей сердца, которые экспрессируют эндогенные рецепторы и повторяют физиологию сердца. Одним из основных достижений в исследованиях сердечно-сосудистой системы стала разработка индуцированных плюрипотентных стволовых клеток кардиомиоцитов человека (Hudson et al., 2012; Soong et al., 2012) и сердечные органоиды человека (Nugraha et al., 2019). Эти модели предоставят уникальную возможность модулировать экспрессию T2R в кардиомиоцитах и, таким образом, исследовать вызываемые горькими лигандами изменения транскрипции сердечных генов, а также определять изменения в сократимости и функции сердца.

    Наконец, конечной целью будет приписать T2R-опосредованную экспрессию, активацию и передачу сигналов определенным изменениям сердечно-сосудистой функции человека in vivo . Для достижения успеха необходимо решить следующие проблемы — неразборчивость взаимодействий горького рецептора с лигандом, выяснение тканеспецифической передачи сигналов T2R, а также отсутствие окончательных инструментов исследования (например.g., селективные антитела к T2R и специфическим антагонистам рецепторов). Мы ожидаем, что исследования, сфокусированные на изучении функциональности (или ее отсутствия) для различных высокопенетрантных, кардиально-экспрессируемых полиморфизмов T2R, могут предоставить средства для однозначной связи активации T2R с конкретным физиологическим исходом. Аналогично успехам, достигнутым с нефункциональными вариантами T2R38 (T2R38AVI) в легких, мы прогнозируем, что нефункциональные, экспрессируемые в сердце T2R могут быть идентифицированы, и это окажется критически важным для обеспечения необходимого контроля для исследования эксплантированных сердечных тканей.

    Взносы авторов

    CB, SF и WT разработали объем и структуру обзора. Собранные данные CB. CB, SF и WT написали и отредактировали окончательную рукопись. CB подготовила рисунки и таблицы в консультации с SF и WT.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Список литературы

    Абернати, А., Альсина, Л., Грир, Дж., И Эгерман, Р. (2017). Преходящая тахикардия плода после внутривенного введения дифенгидрамина. Акушерство. Гинеколь. 130, 374–376. DOI: 10.1097 / AOG.0000000000002147

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Адамс, Х. Р., Паркер, Дж. Л. и Мэтью, Б. П. (1979). Сердечно-сосудистые проявления острой токсичности антибиотиков во время эндотоксинового шока E coli у анестезированных собак. Circ. Ударный 6, 391–404.

    Google Scholar

    Адлер, Э., Хун, М. А., Мюллер, К. Л., Чандрашекар, Дж., Рыба, Н. Дж., И Цукер, К. С. (2000). Новое семейство вкусовых рецепторов млекопитающих. Cell 100, 693–702. DOI: 10.1016 / s0092-8674 (00) 80705-9

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ансолеага, Б., Гарсия-Эспарсия, П., Пиначо, Р., Аро, Дж. М., Рамос, Б., и Феррер, И. (2015). Снижение экспрессии обонятельных и вкусовых рецепторов в дорсолатеральной префронтальной коре при хронической шизофрении. J. Psychiatr. Res. 60, 109–116. DOI: 10.1016 / j.jpsychires.2014.09.012

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Арнон А., Хэмлин Дж. М. и Блауштайн М. П. (2000). Уабаин увеличивает транзиенты Ca (2+) в гладких мышцах артерий без повышения цитозольного Na (+). Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 279, H679 – H691. DOI: 10.1152 / ajpheart.2000.279.2.H679

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Барбагалло, М., Домингес, Л. Дж., Ликата, Г., Шан, Дж., Бинг, Л., Karpinski, E., et al. (2001). Сосудистые эффекты прогестерона: роль регуляции клеточного кальция. Гипертония 37, 142–147. DOI: 10.1161 / 01.hyp.37.1.142

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Барбер М., Нгуен Л. С., Вассерман Дж., Спано Дж. П., Фанк-Брентано К. и Салем Дж. Э. (2019). Соображения о сердечной аритмии при гормональной терапии рака. Cardiovasc. Res. 115, 878–894. DOI: 10.1093 / cvr / cvz020

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бархам, Х.П., Купер, С. Е., Андерсон, К. Б., Тиццано, М., Кингдом, Т. Т., Фингер, Т. Е. и др. (2013). Одиночные хемосенсорные клетки и передача сигналов рецептора горького вкуса в слизистой оболочке носовых пазух человека. Внутр. Форум. Аллергия на ринол. 3, 450–457. DOI: 10.1002 / alr.21149

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Басыигит И., Кахраман Г., Ильгазлы А., Йылдыз Ф. и Боячи Х. (2005). Влияние левофлоксацина на параметры ЭКГ и поздние потенциалы. Am. .J Ther. 12, 407–410.DOI: 10.1097 / 01.mjt.0000127358.38755.c5

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Беренс, М., Бартельт, Дж., Райхлинг, К., Винниг, М., Кун, К., и Мейерхоф, В. (2006). Члены семейств генов RTP и REEP влияют на функциональную экспрессию рецепторов горького вкуса. J. Biol. Chem. 281, 20650–20659. DOI: 10.1074 / jbc.M513637200

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бьянканьелло Т., Мейер Р. А. и Каплан С. (1981). Хлорамфеникол и кардиотоксичность. J. Pediatr. 98, 828–830.

    Google Scholar

    Брокхофф А., Беренс М., Нив М. Ю. и Мейерхоф В. (2010). Структурные требования активации рецепторов горького вкуса. Proc. Natl. Акад. Sci. США 107, 11110–11115. DOI: 10.1021 / jf403387p

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Браун А. Л., Лейн Дж., Каверли Дж., Стокс Дж., Джексон С., Стивен А. и др. (2009). Влияние пищевых добавок с полифенолом эпигаллокатехин-3-галлатом зеленого чая на инсулинорезистентность и связанные с ней метаболические факторы риска: рандомизированное контролируемое исследование. руб. J. Nutr. 101, 886–894. DOI: 10.1017 / S0007114508047727

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Браун Г., Болдт К., Уэбб Дж. Г. и Гальперин Л. (1997). Азатиоприн-индуцированная мультисистемная органная недостаточность и кардиогенный шок. Фармакотерапия 17, 815–818.

    Google Scholar

    Bufe, B., Hofmann, T., Krautwurst, D., Raguse, J.-D., and Meyerhof, W. (2002). Рецептор TAS2R16 человека опосредует горький вкус в ответ на β-глюкопиранозиды. Nat. Genet. 32, 397–401. DOI: 10.1038 / ng1014

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бустаманте Д., Моралес М., Пелисье Т., Сааведра Х., Миранда Х. Ф. и Пейле К. (1989). Экспериментальные кардиодепрессивные эффекты клониксина. Gen. Pharmacol. 20, 605–608. DOI: 10.1016 / 0306-3623 (89) -3

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кампа Д., Де Ранго Ф., Каррай М., Крокко П., Монтесанто А., Канциан Ф. и др.(2012). Полиморфизм рецепторов горького вкуса и старение человека. PLoS One 7: e45232. DOI: 10.1371 / journal.pone.0045232

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кэмпбелл, М. К., Ранчиаро, А., Зинштейн, Д., Ролингс-Госс, Р., Хирбо, Дж., Томпсон, С., и др. (2014). Происхождение и дифференциальный отбор аллельных вариаций в TAS2R16, связанных с чувствительностью к горькому вкусу салицина в Африке. Мол. Биол. Evol. 31, 288–302. DOI: 10.1093 / molbev / mst211

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кантоне, Э., Negri, R., Roscetto, E., Grassia, R., Catania, M. R., Capasso, P., et al. (2018). Образование биопленок in vivo, грамотрицательные инфекции и полиморфизмы TAS2R38 у пациентов с CRSw NP. Ларингоскоп 128, E339 – E345. DOI: 10.1002 / lary.27175

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Капоте, Л. А., Мендес Перес, Р., и Лимперопулос, А. (2015). Передача сигналов GPCR и сердечная функция. Eur. J. Pharmacol. 763, 143–148.

    Google Scholar

    Cappelletti, S., Пьячентино, Д., Финески, В., Фрати, П., Чиполлони, Л., и Ароматарио, М. (2018). Смерти, связанные с кофеином: характер смертей и категории риска. Питательные вещества 10: 611. DOI: 10.3390 / nu10050611

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кареага, Г., Салазар, Д., Теллез, С., Санчес, О., Боррайо, Г., и Аргуэро, Р. (2001). Клиническое влияние кардиоплегического раствора гистидин-кетоглутарат-триптофана (HTK) на периоперационный период у пациентов с операциями на открытом сердце. Arch. Med. Res. 32, 296–299. DOI: 10.1016 / s0188-4409 (01) 00296-x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чандрашекар, Дж., Мюллер, К. Л., Хун, М. А., Адлер, Э., Фенг, Л., Го, В. и др. (2000). T2R действуют как рецепторы горького вкуса. Ячейка 100, 703–711. DOI: 10.1016 / s0092-8674 (00) 80706-0

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чен, Дж. Г., Пинг, Н. Н., Лян, Д., Ли, М. Ю., Ми, Ю. Н., Ли, С. и др. (2017). Экспрессия рецепторов горького вкуса в брыжеечной, мозговой и сальниковой артериях. Life Sci. 170, 16–24. DOI: 10.1016 / j.lfs.2016.11.010

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чен, Х., Нуэ, П. К., Янг, Ю., Розен, К. Э., Белецкая, А. А., Кучро, М., и др. (2019). Прямой химико-генетический скрининг выявляет метаболиты кишечной микробиоты, которые модулируют физиологию хозяина. Ячейка 177, 1217.e18–1231.e18. DOI: 10.1016 / j.cell.2019.03.036

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чу, Д. С., Резазаде, С., и Миллер, Р.J. (2017). Рецидивирующие обмороки в отделении неотложной помощи: смертельная причина не для слабонервных. JAMA Intern. Med. 177, 874–876. DOI: 10.1001 / jamainternmed.2017.0580

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чой, Дж. Х., Ли, Дж., Янг, С., и Ким, Дж. (2017). Генетические вариации вкусовых ощущений влияют на поведение корейцев в отношении употребления алкоголя. Аппетит 113, 178–186. DOI: 10.1016 / j.appet.2017.02.022

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Клапп Т.R., Trubey, K.R., Vandenbeuch, A., Stone, L.M., Margolskee, R.F., Chaudhari, N., et al. (2008). Тонизирующая активность галфа-густдуцина регулирует чувствительность вкусовых клеток. FEBS Lett. 582, 3783–3787. DOI: 10.1016 / j.febslet.2008.10.007

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кларк А. А., Дотсон К. Д., Элсон А. Е., Фойгт А., Бём Ю., Мейерхоф В. и др. (2015). Рецепторы горького вкуса TAS2R регулируют функцию щитовидной железы. Faseb J. 29, 164–172. DOI: 10.1096 / fj.14-262246

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кларк, А. А., Лиггет, С. Б., и Мангер, С. Д. (2012). Внеротовые рецепторы горького вкуса как медиаторы нецелевых эффектов лекарств. FASEB J. 26, 4827–4831. DOI: 10.1096 / fj.12-215087

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Коэн, Л. Дж., Эстерхази, Д., Ким, С.-Х., Леметр, К., Агилар, Р. Р., Гордон, Э. А. и др. (2017). Комменсальные бактерии вырабатывают лиганды GPCR, которые имитируют сигнальные молекулы человека. Природа 549, 48–53. DOI: 10.1038 / природа25997

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Коэн, С. П., Бакли, Б. К., Кослофф, М., Гарланд, А. Л., Бош, Д. Э., Ченг, Г. и др. (2012). Регулятор передачи сигналов G-белка-21 (RGS21) является ингибитором передачи сигналов горького вкуса, обнаруженного в эпителии языка и дыхательных путей. J. Biol. Chem. 287, 41706–41719. DOI: 10.1074 / jbc.M112.423806

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Колозимо, Д.А., Кон, Дж. А., Луо, П. М., Пискотта, Ф. Дж., Хан, С. М., Пикард, А. Дж. И др. (2019). Картирование взаимодействий микробных метаболитов с человеческими рецепторами, связанными с g-белком. Cell Host Microbe 26, 273.e7–282.e7. DOI: 10.1016 / j.chom.2019.07.002

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Данопулос, Э., Ангелопулос, Б., Мулопулос, С. Д., и Романос, А. (1954). [Электрокардиографические исследования кардиотоксического действия хинина у собак]. Z. Kreislaufforsch 43, 856–861.

    Google Scholar

    Данце, Л. К., и Лангдорф, М. И. (1991). Устранение индуцированной орфенадрином желудочковой тахикардии с помощью физостигмина. J. Emerg. Med. 9, 453–457. DOI: 10.1016 / 0736-4679 (91)

    -4

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дэвис Д. Г., Парсек М. Р., Пирсон Дж. П., Иглевски Б. Х., Костертон Дж. У. и Гринберг Э. П. (1998). Участие межклеточных сигналов в развитии бактериальной биопленки. Наука 280, 295–298.DOI: 10.1126 / science.280.5361.295

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Демир Т., Юмрутас О., Дженгиз Б., Демирюрек С., Унверди Х., Каплан Д. С. и др. (2014). Оценка экспрессии генов TRPM (временного рецепторного потенциала меластатина) при ишемии и реперфузии миокарда. Мол. Биол. Rep. 41, 2845–2849. DOI: 10.1007 / s11033-014-3139-0

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Десаи, М. С., Пенни, Д. Дж. (2013). Желчные кислоты вызывают аритмии: старый метаболит, новые уловки. Сердце 99, 1629–1630. DOI: 10.1136 / heartjnl-2013-304546

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Deshpande, D. A., Wang, W. C. H., Mcilmoyle, E. L., Robinett, K. S., Schillinger, R.M., An, S. S., et al. (2010). Рецепторы горького вкуса на гладких мышцах дыхательных путей бронходилатируют за счет локализованного притока кальция и обратной обструкции. Nat. Med. 16, 1299–1304. DOI: 10,1038 / нм.2237

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Девилье, П., Налин, Э., и Грассин-Делиль, С. (2015). Фармакология рецепторов горького вкуса и их роль в дыхательных путях человека. Pharmacol. Ther. 155, 11–21. DOI: 10.1016 / j.pharmthera.2015.08.001

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ди Пицио, А., Нив, М. Ю. (2015). Беспорядочная половая принадлежность и избирательность горьких молекул и их рецепторов. Bioorg. Med. Chem. 23, 4082–4091. DOI: 10.1016 / j.bmc.2015.04.025

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Додд, Х.Дж., Татналл, Ф. М., и Саркани, И. (1985). Быстрая фибрилляция предсердий, вызванная лечением псориаза азатиоприном. руб. Med. J. 291: 706. DOI: 10.1136 / bmj.291.6497.706

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Долл С., Дрессен М., Гейер П. Э., Ицхак Д. Н., Браун К., Допплер С. А. и др. (2017). Количественная протеомная карта сердца человека с разрешением по регионам и типам клеток. Nat. Commun. 8: 1469. DOI: 10.1038 / s41467-017-01747-2

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дотсон, К.Д., Уоллес, М. Р., Бартошук, Л. М., и Логан, Х. Л. (2012). Вариация гена TAS2R13 связана с различиями в потреблении алкоголя у пациентов с раком головы и шеи. Chem. Sen. 37, 737–744. DOI: 10.1093 / chemse / bjs063

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дотсон, К. Д. К. Д. (2008). Рецепторы горького вкуса влияют на гомеостаз глюкозы. PloS One 3: e3974. DOI: 10.1371 / journal.pone.0003974

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Датта Баник, Д., Мартин, Л. Э., Фрейхель, М., Торрегросса, А. М., и Медлер, К. Ф. (2018). И TRPM4, и TRPM5 необходимы для нормальной передачи сигналов во вкусовых рецепторных клетках. Proc. Natl. Акад. Sci. США 115, E772 – E781. DOI: 10.1073 / pnas.1718802115

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Эдвардс, А. К., Мередит, Т. Дж., И Соутон, Э. (1978). Полная блокада сердца из-за хронической токсичности хлорохина, управляемая с помощью постоянного кардиостимулятора. руб. Med. J. 1, 1109–1110. DOI: 10.1136 / bmj.1.6120.1109

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Экофф, М., Чой, Ж.-Х., Джеймс, А., Дален, Б., Нильссон, Г., и Дален, С.-Э. (2014). Агонисты рецептора горького вкуса (TAS2R) ингибируют IgE-зависимую активацию тучных клеток. J. Allergy Cli. Иммунол. 134, 475–478. DOI: 10.1016 / j.jaci.2014.02.029

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фернандес, Ф. М., Сильва, Э. П., Мартинс, Р. Р., Оливейра, А. Г. (2018). Удлинение интервала QTc у пациентов в критическом состоянии: распространенность, факторы риска и сопутствующие препараты. PLoS One 13: e0199028. DOI: 10.1371 / journal.pone.0199028

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фисоне Г., Боргквист А. и Усиелло А. (2004). Кофеин как психомоторный стимулятор: механизм действия. Cell Mol. Life Sci. 61, 857–872. DOI: 10.1007 / s00018-003-3269-3

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Флегель К., Мантениотис С., Остхольд С., Хатт Х. и Гиссельманн Г. (2013). Профиль экспрессии эктопических обонятельных рецепторов определяется глубоким секвенированием. PloS One 8: e55368. DOI: 10.1371 / journal.pone.0055368

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фостер, С. Р., Бланк, К., Хоу, Л. Е. С., Беренс, М., Мейерхоф, В., Пирт, Дж. Н. и др. (2014). Агонисты рецепторов горького вкуса вызывают зависимую от G-белка отрицательную инотропию в сердце мыши. Faseb J. 28, 4497–4508. DOI: 10.1096 / fj.14-256305

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фостер, С. Р., Поррелло, Э. Р., Пердью, Б., Чан, Х.-W., Voigt, A., Frenzel, S., et al. (2013). Экспрессия, регуляция и предполагаемая функция чувствительности к питательным веществам вкусовых рецепторов GPCR в сердце. PLoS One 8: e64579. DOI: 10.1371 / journal.pone.0064579

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фостер, С. Р., Поррелло, Э. Р., Стефани, М., Смит, Н. Дж., Моленаар, П., Дос Ремедиос, К. Г. и др. (2015a). Данные по экспрессии сердечных генов и анализ in silico позволяют по-новому взглянуть на регуляцию генов вкусовых рецепторов человека и мыши. Арка Наунин Шмидеберг. Pharmacol. 388, 1009–1027. DOI: 10.1007 / s00210-015-1118-1

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фостер, С. Р., Рура, Э., Моленаар, П., и Томас, В. Г. (2015b). G-белковые рецепторы в кардиологической биологии: старые и новые рецепторы. Biophys. Ред. 7, 77–89. DOI: 10.1007 / s12551-014-0154-2

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фройнд, Дж. Р., Мэнсфилд, К. Дж., Дограмджи, Л. Дж., Адаппа, Н.Д., Палмер, Дж. Н., Кеннеди, Д. В. и др. (2018). Активация рецепторов горького вкуса эпителия дыхательных путей хинолонами Pseudomonas aeruginosa модулирует передачу сигналов кальция, циклического АМФ и оксида азота. J. Biol. Chem. 293, 9824–9840. DOI: 10.1074 / jbc.RA117.001005

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гайда М. М., Дапунт У. и Хэнш Г. М. (2016a). Восприятие развивающихся биопленок: горький рецептор T2R38 на миелоидных клетках. Pathog Dis. 74: ftw004. DOI: 10.1093 / femspd / ftw004

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гайда, М. М., Майер, К., Дапунт, У., Стегмайер, С., Ширмахер, П., Вабниц, Г. Х. и др. (2016b). Экспрессия горького рецептора T2R38 при раке поджелудочной железы: локализация в липидных каплях и активация бактериальной молекулой, чувствительной к кворуму. Oncotarget 7, 12623–12632. DOI: 10.18632 / oncotarget.7206

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гарсия-Эспарсия, П., Schlüter, A., Carmona, M., Moreno, J., Ansoleaga, B., Torrejón-Escribano, B., et al. (2013). Функциональная геномика выявляет нарушение регуляции корковых обонятельных рецепторов при болезни Паркинсона: новые предполагаемые хеморецепторы в мозге человека. J. Neuropathol.Exp. Neurol. 72, 524–539. DOI: 10.1097 / NEN.0b013e318294fd76

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гардинер С. М., Чхабра С. Р., Харти К., Уильямс П., Притчард Д. И., Бикрофт Б. В. и др. (2001).Гемодинамические эффекты сигнальной молекулы, воспринимающей кворум бактерий, N- (3-оксододеканоил) -L-гомосерин-лактон, у находящихся в сознании, нормальных и эндотоксемических крыс. руб. J. Pharmacol. 133, 1047–1054. DOI: 10.1038 / sj.bjp.0704174

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Gentiluomo, M., Crifasi, L., Luddi, A., Locci, D., Barale, R., Piomboni, P., et al. (2017). Полиморфизм вкусовых рецепторов и мужское бесплодие. Хум. Репрод. 32, 2324–2331. DOI: 10.1093 / humrep / dex305

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гиль, С., Coldwell, S., Drury, J. L., Arroyo, F., Phi, T., Saadat, S., et al. (2015). Генотип-специфическая регуляция врожденного иммунитета полости рта вкусовым рецептором T2R38. Мол. Иммунол. 68, 663–670. DOI: 10.1016 / j.molimm.2015.10.012

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джудичесси, Дж. Р., Акерман, М. Дж., И Камиллери, М. (2018). Сердечно-сосудистая безопасность прокинетических агентов: внимание к лекарственным аритмиям. Нейрогастроэнтерол. Мотил. 30: e13302. DOI: 10,1111 / НМО.13302

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Грассин Делиль, С., Абриаль, К., Бролло, М., Фаяд-Кобейси, С., Налин, Э. и Девилье, П. (2014). «Характеристика экспрессии и роли рецепторов горького вкуса в паренхиме легких человека и макрофагах», в D36. Сепсис, острый респираторный дистресс-синдром и острая травма легких , (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Американское торакальное общество), A5749 – A5749.

    Google Scholar

    Грассин-Делиль, С., Абриаль, К., Фаяд-Кобейси, С., Бролло, М., Фейзи, К., Альварес, Ж.-К. и др. (2013). Выражение и расслабляющий эффект рецепторов горького вкуса в бронхах человека. Респир. Res. 14, 134–134. DOI: 10.1186 / 1465-9921-14-134

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Guinamard, R., Chatelier, A., Demion, M., Potreau, D., Patri, S., Rahmati, M., et al. (2004). Функциональная характеристика Ca (2 +) — активированного неселективного катионного канала в кардиомиоцитах предсердий человека. J. Physiol. 558, 75–83. DOI: 10.1113 / jphysiol.2004.063974

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гулери А., Кумар А., Морган Р. Дж., Хартли М. и Робертс Д. Х. (2012). Анафилаксия к центральным венозным катетерам, покрытым хлоргексидином: серия случаев и обзор литературы. Surg. Заразить. 13, 171–174. DOI: 10.1089 / sur.2011.011

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гаага, К., Уберти, М. А., Чен, З., Буш, К. Ф., Джонс, С. В., Ресслер, К. Дж. И др. (2004). Поверхностная экспрессия обонятельного рецептора управляется ассоциацией с β & ltsub & gt2 & lt / sub & gt-адренергическим рецептором. Proc. Natl.Acad. Sci. США 101: 13672. DOI: 10.1073 / pnas.0403854101

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хейс, Дж. Э., Уоллес, М. Р., Кнопик, В. С., Хербстман, Д. М., Бартошук, Л. М., и Даффи, В. Б. (2011). Аллельные вариации в генах горьких рецепторов TAS2R связаны с вариациями ощущений и поведения при переваривании горьких напитков у взрослых. Chem. Sens. 36, 311–319. DOI: 10.1093 / chemse / bjq132

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хайзер, Дж. М., Дайя, М. Р., Магнуссен, А. Р., Нортон, Р. Л., Спайкер, Д. А., Аллен, Д. В. и др. (1992). Сильная интоксикация стрихнином: серийные уровни в крови в случае летального исхода. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 30, 269–283. DOI: 10.3109 / 155636592038

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Hinrichs, A. L., Wang, J. C., Bufe, B., Kwon, J.M., Budde, J., Allen, R., et al. (2006). Функциональный вариант рецептора горького вкуса (hTAS2R16) влияет на риск алкогольной зависимости. Am. J. Hum. Genet. 78, 103–111. DOI: 10.1086 / 499253

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хуанг, Л., Шанкер, Ю. Г., Дубаускайте, Дж., Чжэн, Дж. З., Ян, В., Розенцвейг, С., и др. (1999). Ggamma13 колокализуется с густдуцином в клетках вкусовых рецепторов и опосредует ответы IP3 на горький денатоний. Nat. Neurosci. 2, 1055–1062.DOI: 10.1038 / 15981

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хадсон, Дж., Титмарш, Д., Идальго, А., Вольветанг, Э., и Купер-Уайт, Дж. (2012). Примитивные сердечные клетки из эмбриональных стволовых клеток человека. Stem Cells Dev. 21, 1513–1523. DOI: 10.1089 / scd.2011.0254

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ихама Ю., Агеда С., Фукэ К. и Миядзаки Т. (2007). Вскрытие отравления аспирином: распределение салициловой кислоты и салицилуровой кислоты в биологических жидкостях и органах. Chudoku Kenkyu 20, 375–380.

    Google Scholar

    Исберг, В., Мордальский, С., Мунк, К., Ратай, К., Харпсо, К., Хаузер, А.С. и др. (2016). GPCRdb: информационная система для рецепторов, связанных с G-белком. Nucleic Acids Res. 44, D356 – D364. DOI: 10.1093 / nar / gkw1218

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Иванова А.А., Максимов В.Н., Орлов П.С., Иванощук Д.Е., Савченко С.В., Воевода М.И. (2017). Связь генетических маркеров инфаркта миокарда с внезапной сердечной смертью. Indian Heart J. 69 (Приложение 1), S8 – S11. DOI: 10.1016 / j.ihj.2016.07.016

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джаггупилли А., Ховард Р., Упадхьяя Дж. Д., Бхуллар Р. П. и Челикани П. (2016). Рецепторы горького вкуса: новое понимание биохимии и фармакологии. Внутр. J. Biochem. Cell Biol. 77, 184–196. DOI: 10.1016 / j.biocel.2016.03.005

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джаггупилли А., Сингх Н., Упадхьяя Дж., Сикарвар, А.С., Аракава, М., Дакшинамурти, С., и др. (2017). Анализ экспрессии рецепторов горького вкуса человека в экстраоральных тканях. Мол. Cell Biochem. 426, 137–147. DOI: 10.1007 / s11010-016-2902-z

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Jeon, T.-I., Seo, Y.-K., and Osborne, T.F. (2011). Передача сигналов рецептора горького вкуса в кишечнике индуцирует ABCB1 через механизм, включающий CCK. Biochem. J. 438, 33–37. DOI: 10.1042 / BJ20110009

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цзи, М., Su, X., Su, X., Chen, Y., Huang, W., Zhang, J., et al. (2014). Идентификация новых соединений рецепторов горького вкуса человека. Chem. Биол. Drug Des. 84, 63–74. DOI: 10.1111 / cbdd.12293

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кадзи И., Караки С., Фуками Ю., Терасаки М. и Кувахара А. (2009). Секреторные эффекты люминального вещества, имеющего горький вкус, и выражения рецепторов горького вкуса, T2R, в толстом кишечнике человека и крысы. Am. J. Physiol. Гастроинтест.Liver Physiol. 296, G971 – G981. DOI: 10.1152 / ajpgi..2008

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кан, К. С., Ким, Х. И., Ким, О. Х., Ча, К. С., Ким, Х., Ли, К. Х. и др. (2016). Клинические исходы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым отравлением дапсоном. Clin. Exp. Emerg. Med. 3, 41–45. DOI: 10.15441 / ceem.15.088

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Каплан Б., Бьюкенен Дж. И Кранц М. Дж. (2011).Удлинение интервала QT из-за декстрометорфана. Внутр. J. Cardiol. 148, 363–364.

    Google Scholar

    Ким, Д., Пауэр, С. Х., Йонг, Х. М., Ан, С. С., Лиггет, С. Б. (2016). Шаперон бета2-адренергических рецепторов улавливает рецептор 14 горького вкуса на поверхности клетки как гетеродимер и вызывает однонаправленную десенсибилизацию функции вкусовых рецепторов. J. Biol. Chem. 291, 17616–17628. DOI: 10.1074 / jbc.M116.722736

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ким, Д., Ву, Дж. А., Геффкен, Э., Ан, С. С., и Лиггет, С. Б. (2017). Связь рецепторов горького вкуса гладких мышц дыхательных путей с внутриклеточной передачей сигналов и релаксацией осуществляется через galphai1,2,3. Am. J. Respir. Cell Mol. Биол. 56, 762–771. DOI: 10.1165 / rcmb.2016-0373OC

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ким, У., Вудинг, С., Риччи, Д., Джорд, Л. Б., и Дрейна, Д. (2005). Мировое разнообразие гаплотипов и вариации кодирующих последовательностей в локусах рецепторов горького вкуса человека. Хум. Mutat 26, 199–204. DOI: 10.1002 / humu.20203

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кирх В., Халаби А., Линде М., Сантос С. Р. и Онхаус Э. Э. (1989). Отрицательные эффекты фамотидина на сердечную деятельность, оцененные с помощью неинвазивных гемодинамических измерений. Гастроэнтерология 96, 1388–1392. DOI: 10.1016 / 0016-5085 (89)

    -9

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кох В., Хоппманн П., Шомиг А. и Кастрати А.(2011). Вариации конкретных генов, не являющихся кандидатами, и риск инфаркта миокарда: исследование репликации. Внутр. J. Cardiol. 147, 38–41. DOI: 10.1016 / j.ijcard.2009.07.028

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Конг, Х., Джонс, П. П., Куп, А., Чжан, Л., Дафф, Х. Дж. И Чен, С. Р. (2008). Кофеин вызывает высвобождение Ca2 + за счет снижения порога активации Ca2 + в просвете рианодинового рецептора. Biochem. J. 414, 441–452. DOI: 10.1042 / BJ20080489

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кун, К., Буфе, Б., Батрам, К., Мейерхоф, В. (2010). Олигомеризация рецепторов горького вкуса TAS2R. Chem. Чувства 35, 395–406. DOI: 10.1093 / chemse / bjq027

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лабаринас, С., Меулместер, К., Грин, С., Томас, Дж., Вирк, М., и Эрконен, Г. (2018). Экстракорпоральная сердечно-легочная реанимация после приема дифенгидрамина. J. Med. Toxicol. 14, 253–256. DOI: 10.1007 / s13181-018-0672-6

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лагерстрем, М.К. и Скиот, Х. Б. (2008). Структурное разнообразие рецепторов, связанных с G-белком, и значение для открытия лекарств. Nat. Rev. Drug Discov. 7, 339–357. DOI: 10.1038 / nrd2518

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лау, Г. (1995). Смертельный случай вызванного лекарством полиорганного поражения у пациента с болезнью Хансена: синдром дапсона или отравление рифампицином? Криминалистика. Sci. Int. 73, 109–115. DOI: 10.1016 / 0379-0738 (95) 01719-y

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, К.В., Кайзер, С. Р., Хонго, Р. Х., Ценг, З. Х. и Шейнман, М. М. (2004). Фамотидин и синдром удлиненного интервала QT. Am. J. Cardiol. 93, 1325–1327. DOI: 10.1016 / j.amjcard.2004.02.025

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, Р. Дж., Чен, Б., Реддинг, К. М., Марголски, Р. Ф., и Коэн, Н. А. (2014). Врожденный иммунный ответ эпителиального эпителия носа мыши на Pseudomonas aeruginosa кворум-чувствительных молекул требует компонентов, сигнализирующих о вкусе. Врожденный иммунитет. 20, 606–617. DOI: 10.1177 / 17534253386

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, Р. Дж., Сюн, Г., Кофонов, Дж. М., Чен, Б., Лысенко, А., Цзян, П. и др. (2012). Полиморфизм вкусовых рецепторов T2R38 лежит в основе восприимчивости к инфекциям верхних дыхательных путей. J. Clin. Инвестировать. 122, 4145–4159. DOI: 10.1172 / JCI64240

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, Т. М., Ли, Р. К., и Чай, К. Ю. (1974). Влияние дифенилгидантоина на сердечную аритмию, вызванную пикротоксином. Подбородок. J. Physiol. 21, 219–229.

    Google Scholar

    Ли, Т. М., Янг, К. Л., Куо, Дж. С. и Чай, К. Ю. (1972). Важность симпатического механизма при сердечных аритмиях, вызванных пикротоксином. Exp. Neurol. 36, 389–398.

    Google Scholar

    Лей, Ю., Чжэн, М. Х., Хуанг, В., Чжан, Дж., И Лу, Ю. (2018). Влажный бери-бери с полиорганной недостаточностью, заметно купированный введением тиамина: отчет о болезни и обзор литературы. Медицина 97: e0010. DOI: 10.1097 / MD.0000000000010010

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лин, К. Дж., Чен, Ю. Т., Куо, Дж. С., и Ли, А. Ю. (1992). Антиаритмическое действие налоксона. Подавление вызванных пикротоксином аритмий сердца у крыс. Jpn. Сердце. J. 33, 365–372. DOI: 10.1536 / ihj.33.365

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лист, К. И., Лей, Дж. П., Лидер, Б., Беренс, М., Стёгер, В., Райнер, А. и др.(2017). Кофеин вызывает секрецию желудочного сока посредством передачи сигналов горького вкуса в париетальных клетках желудка. Proc. Natl. Акад. Sci. США 114: E6260. DOI: 10.1073 / pnas.1703728114

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю А. М., Хо М. К., Вонг С. С., Чан Дж. Х., По А. Х. и Вонг Ю. Х. (2003). Химеры Galpha (16 / z) эффективно связывают широкий спектр рецепторов, связанных с G-белком, с мобилизацией кальция. J. Biomol. Экран 8, 39–49. DOI: 10.1177 / 1087057102239665

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю М., Цянь, В., Субраманиям, С., Лю, С., и Синь, В. (2020). Денатоний усиливал тонус обнаженной аорты крысы за счет активации рецептора горького вкуса и фосфодиэстеразы. Eur. J. Pharmacol. 872: 172951. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2020.172951

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Локонто, Дж., Папес, Ф., Чанг, Э., Стоуэрс, Л., Джонс, Э. П., Такада, Т. и др. (2003). Функциональная экспрессия мышиных рецепторов феромона V2R включает избирательную ассоциацию с семействами M10 и M1 молекул MHC класса Ib. Мобильный 112, 607–618. DOI: 10.1016 / s0092-8674 (03) 00153-3

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Локи, В. М., Ходжсон, Дж. М., Праудфут, Дж. М., Маккинли, А. Дж., Падди, И. Б., и Крофт, К. Д. (2008). Чистые диетические флавоноиды кверцетин и (-) — эпикатехин увеличивают количество продуктов оксида азота и резко снижают уровень эндотелина-1 у здоровых мужчин. Am. J. Clin. Nutr. 88, 1018–1025. DOI: 10.1093 / ajcn / 88.4.1018

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лоссов, К., Hubner, S., Roudnitzky, N., Slack, J.P., Pollastro, F., Behrens, M., et al. (2016). Всесторонний анализ рецепторов горького вкуса мышей показывает различные диапазоны молекулярной восприимчивости ортологичных рецепторов у мышей и людей. J. Biol. Chem. 291, 15358–15377. DOI: 10.1074 / jbc.M116.718544

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лу П., Чжан Ч.-Х., Лифшиц Л. М. и Чжугэ Р. (2017). Внеротовые рецепторы горечи при здоровье и болезнях. 149, 181–119.DOI: 10.1085 / jgp.201611637

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лу, З. К., Юань, Дж., Ли, М., Саттон, С. С., Рао, Г. А., Джейкоб, С. и др. (2015). Сердечные риски, связанные с антибиотиками: азитромицином и левофлоксацином. Эксперт. Opin. Препарат, средство, медикамент. Saf. 14, 295–303. DOI: 10.1517 / 14740338.2015.989210

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лунд, Т. К., Кобс, А. Дж., Крамер, А., Найквист, М., Куроки, М. Т., Осборн, Дж. И др. (2013). Стромальные клетки костного мозга и гладкомышечные клетки сосудов обладают хемосенсорной способностью за счет экспрессии рецепторов горького вкуса. PLoS One 8: e58945. DOI: 10.1371 / journal.pone.0058945

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Луцца Ф., Раффа С., Сапорито Ф. и Орето Г. (2006). Torsades de pointes при врожденном синдроме удлиненного интервала QT после приема низких доз орфенадрина. Внутр. J. Clin. Практик. 60, 606–608. DOI: 10.1111 / j.1368-5031.2006.00764.x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Macleod, J. G., and Phillips, L. (1947). Повышенная чувствительность к колхицину. Ann.Реум. Дис. 6, 224–229.

    Google Scholar

    Малиция, Э., Сарчинелли, Л., Паскарелла, М., Амброзини, М., Смериглио, М., и Руссо, А. (1980). Кардиотоксичность от интоксикации орфенадрином у человека. Arch. Toxicol. Дополнение 4, 425–427. DOI: 10.1007 / 978-3-642-67729-8_98

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Mannaerts, D., Faes, E., Goovaerts, I., Stoop, T., Cornette, J., Gyselaers, W., et al. (2017). Опосредованная потоком дилатация и тонометрия периферических артерий нарушаются при преэклампсии и отражают различные аспекты функции эндотелия. Am. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol. 313, R518 – R525. DOI: 10.1152 / ajpregu.00514.2016

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мэнсон, М. Л., Сафхольм, Дж., Аль-Амери, М., Бергман, П., Орре, А.-К., Свард, К., и др. (2014). Агонисты рецепторов горького вкуса опосредуют расслабление гладких мышц сосудов человека и грызунов. Eur. J. Pharmacol. 740, 302–311. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2014.07.005

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мартин, Л.Т. П., Нахтигал, М. В., Селман, Т., Нгуен, Э., Салсман, Дж., Деллэр, Г. и др. (2018). Рецепторы горького вкуса экспрессируются в клетках рака яичников и предстательной железы человека, и стимуляция носкапином влияет на выживаемость клеток. Мол. Клетка. Biochem. 454, 203–214. DOI: 10.1007 / s11010-018-3464-z

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мартин-Фернандес, Б., Де Лас Херас, Н., Валеро-Муньос, М., Баллестерос, С., Яо, Й. З., Стэнтон, П. Г. и др. (2014). Благоприятные эффекты проантоцианидинов при сердечных изменениях, вызванных альдостероном в сердце крыс, посредством блокады минералокортикоидных рецепторов. PLoS One 9: e111104. DOI: 10.1371 / journal.pone.0111104

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    МакКлинток, Т.С., Ландерс, Т.М., Гимелбрант, А.А., Фуллер, Л.З., Джексон, Б.А., Джаявикрем, К.К. и др. (1997). Функциональная экспрессия химер обонятельно-адренергических рецепторов и внутриклеточная задержка гетерологично экспрессируемых обонятельных рецепторов. Brain Res. Мол. Brain Res. 48, 270–278. DOI: 10,1016 / s0169-328x (97) 00099-5

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мейерхоф, W.(2005). Выяснение горького вкуса млекопитающих. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 154, 37–72.

    Google Scholar

    Meyerhof, W., Batram, C., Kuhn, C., Brockhoff, A., Chudoba, E., Bufe, B., et al. (2010). Молекулярные диапазоны рецепторов горького вкуса TAS2R человека. Chem. Sen. 35, 157–170.

    Google Scholar

    Мейер-Массетти, К., Ченг, К. М., Шарп, Б. А., Мейер, К. Р., и Гульельмо, Б. Дж. (2010). FDA расширенное предупреждение о внутривенном введении галоперидола и пуантах де torsades: как учреждения должны реагировать? Дж.Hosp. Med ,. 5, E8 – E16.

    Google Scholar

    Мфуна Эндам, Л., Филали-Мухим, А., Бойсвер, П., Буле, Л.-П., Боссе, Ю., и Дерозье, М. (2014). Генетические вариации вкусовых рецепторов связаны с хроническим риносинуситом: повторное исследование. Внутр. Форум Allergy Rhinol. 4, 200–206.

    Google Scholar

    Mikolajczyk, T. P., Nosalski, R., Skiba, D. S., Koziol, J., Mazur, M., Justo-Junior, A. S., et al. (2019). 1,2,3,4,6-Пента-О-галлоил-бета-d-глюкоза модулирует периваскулярное воспаление и предотвращает сосудистую дисфункцию при гипертензии, вызванной ангиотензином II. руб. J. Pharmacol. 176, 1951–1965.

    Google Scholar

    Мина Ю., Ринкевич-Шоп С., Конен Э., Гойтейн О., Кушнир Т., Эпштейн Ф. Х. и др. (2013). Ингибирование тучных клеток ослабляет повреждение миокарда, неблагоприятное ремоделирование и дисфункцию во время фульминантного миокардита у крыс. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 18, 152–161.

    Google Scholar

    Миямори И., Сакаи Т., Ито Т., Сугихара Н., Икеда М., Такеда Ю. и др.(1985). Обратимая гиперкалиемия, вызванная флуфенамовой кислотой у бессимптомных пациентов с гипоренинемией. Jpn. J. Med. 24, 269–272.

    Google Scholar

    Моралес, М. А., Сильва, А., Брито, Г., Бустаманте, С., Понсе, Х. и Пэйле, К. (1995). Вазорелаксирующее действие анальгетика клониксина на аорту крысы. Gen. Pharmacol. 26, 425–430.

    Google Scholar

    Моралес-Сото, Н., Данэм, С. Дж. Б., Бейг, Н. Ф., Эллис, Дж. Ф., Мадукома, К. С., Бон, П.W., et al. (2018). Пространственно-зависимые реакции передачи сигналов алкилхинолонов на антибиотики в роях Pseudomonas aeruginosa . J. Biol. Chem. 293, 9544—9552. DOI: 10.1074 / jbc.RA118.002605

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Морейра И. С. (2014). Структурные особенности взаимодействий G-белок / GPCR. Biochim. Биофиз. Acta Gen. Subj. 1840, 16–33.

    Google Scholar

    Мюллер, К. Л., Хун, М. А., Эрленбах, И., Чандрашекар, Дж., Цукер, С. С., и Рыба, Н. Дж. (2005). Рецепторы и логика кодирования горечи. Природа 434, 225–229.

    Google Scholar

    Мукерджи В., Альперт М. А., Флакер Г. К., Бич К. Л. и Вебер Р. Д. (1986). Нарушения сердечной проводимости и предсердные аритмии, связанные с токсичностью салицилата. Фармакотерапия 6, 41–43.

    Google Scholar

    Наканиши, М., Андо, Х., Ватанабе, Н., Китамура, К., Ито, К., Окаяма, Х. и др. (2000). Идентификация и характеристика человеческого Wee1B, нового члена семейства Wee1 киназ, ингибирующих Cdk. Гены Клетки 5, 839–847.

    Google Scholar

    Ниа, А. М., Фур, У., Гассанов, Н., Эрдманн, Э., и Эр, Ф. (2010). Torsades de pointes тахикардия, вызванная лекарством от простуды, содержащим хлорфенирамин. Eur. J. Clin. Pharmacol. 66, 1173–1175.

    Google Scholar

    Нишино, Т., Вакай, С., Аоки, Х., Инокучи, С. (2018). Остановка сердца, вызванная передозировкой дифенгидрамина. Acute Med. Surg. 5, 380–383.

    Google Scholar

    Новак, С., Ди Пицио, А., Левит, А., Нив, М. Ю., Мейерхоф, В., и Беренс, М. (2018). Реинжиниринг лигандной чувствительности широко настроенного человеческого рецептора горького вкуса TAS2R14. Biochim. Биофиз. Acta Gen. Subj. 1862, 2162–2173.

    Google Scholar

    Нуграха, Б., Буоно, М. Ф., Фон Бёмер, Л., Хёрструп, С. П., и Эммерт, М. Ю. (2019). Органоиды сердца человека для моделирования заболеваний. Clin. Pharmacol. Ther. 105, 79–85.

    Google Scholar

    Океахиалам, Б. Н. (2015). Сердечная аритмия в результате злоупотребления антибиотиками. Нигер. Med. J. 56, 429–432.

    Google Scholar

    Орсмарк-Пьетрас К., Джеймс А., Конрадсен Дж. Р., Нордлунд Б., Содерхалл К., Пулккинен В. и др. (2013). Анализ транскриптома показывает активацию рецепторов горького вкуса у тяжелых астматиков. Eur. Респир. J. 42, 65–78.

    Google Scholar

    Ортис, М., Мартин, А., Аррибас, Ф., Колл-Винент, Б., Дель Арко, К., Пейнадо, Р. и др. (2017). Рандомизированное сравнение внутривенного введения прокаинамида и внутривенного амиодарона для лечения острой переносимой тахикардии с широким QRS: исследование PROCAMIO. Eur. Сердце J. 38, 1329–1335.

    Google Scholar

    Осадчий О. Е. (2018). Влияние антиаритмических средств и гипокалиемии на скорость адаптации сердечной реполяризации. Сканд. Кардиоваск. J. 52, 218–226.

    Google Scholar

    Озек М., Брюст П., Сюй Х. и Слуга Г. (2004). Рецепторы горького, сладкого и вкуса умами сочетаются с ингибирующими сигнальными путями G-белка. Eur. J. Pharmacol. 489, 139–149.

    Google Scholar

    Папагеоргиу, Н., Бриасулис, А., Лазарос, Г., Имацио, М., и Тусулис, Д. (2017). Колхицин для профилактики и лечения сердечных заболеваний: метаанализ. Cardiovasc.Ther. 35, 10–18.

    Google Scholar

    Педретти, Р. Ф., Коломбо, Э., Сарци Брага, С., Баллардини, Л., и Кару, Б. (1995). Влияние перорального пирензепина на вариабельность сердечного ритма и рефлекторную чувствительность барорецепторов после острого инфаркта миокарда. J. Am. Coll Cardiol. 25, 915–921.

    Google Scholar

    Перера, Р. К., Фишер, Т. Х., Вагнер, М., Девентер, М., Феттель, К., Борк, Н. И. и др. (2017). Атропин увеличивает сократимость сердца, ингибируя цАМФ-специфическую фосфодиэстеразу 4 типа. Sci. Отчет 7: 15222.

    Google Scholar

    Перкинс, А., Марилл, К. (2012). Ускоренная атриовентрикулярная узловая проводимость при использовании прокаинамида при фибрилляции предсердий. J. Emerg. Med. 42, e47 – e50.

    Google Scholar

    Pinto-Scognamiglio, W. (1968). Влияние туйона на спонтанную активность и условное поведение крыс. Boll. Чим. Ферма. 107, 780–791.

    Google Scholar

    Плужник, Дж. Л., Процко, Р.Дж., Геворкян Х., Петерлин З., Сипос А., Хан Дж. И др. (2013). Обонятельный рецептор, отвечающий на сигналы кишечной микробиоты, играет роль в секреции ренина и регуляции артериального давления. Proc. Natl.Acad. Sci. 110: 4410.

    Google Scholar

    Понрадж, Л., Мишра, А. К., Коши, М., и Кэри, Р. А. Б. (2017). Сообщение о редком случае отравления Strychnos nux-vomica с брадикардией. J. Fam. Med. Prim. Care 6, 663–665.

    Google Scholar

    Постма, Д.Ф., Спитони, К., Ван Веркховен, К. Х., Ван Элден, Л. Дж. Р., Остерхерт, Дж. Дж., И Бонтен, М. Дж. М. (2019). Сердечные события после применения макролидов или фторхинолонов у пациентов, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии: апостериорный анализ кластерного рандомизированного исследования. BMC Infect. Дис. 19:17.

    Google Scholar

    Райнер П. П., Примессниг У., Харенкамп С., Долешаль Б., Валлнер М., Фаулер Г. и др. (2013). Желчные кислоты вызывают аритмию в миокарде предсердий человека, что влияет на изменение состава желчных кислот в сыворотке крови у пациентов с фибрилляцией предсердий. Сердце 99, 1685–1692.

    Google Scholar

    Рид Д. Р., Чжу Г., Бреслин П. А. С., Дюк Ф. Ф., Хендерс А. К., Кэмпбелл М. Дж. И др. (2010). Восприятие интенсивности вкуса хинина связано с общими генетическими вариантами в кластере горьких рецепторов на хромосоме 12. Hum. Мол. Genet. 19, 4278–4285.

    Google Scholar

    Райхлинг, К., Мейерхоф, В., и Беренс, М. (2008). Функции рецепторов горького вкуса человека зависят от N-гликозилирования. J. Neurochem. 106, 1138–1148.

    Google Scholar

    Риссо Д., Морини Г., Пагани Л., Квальяриелло А., Джулиани К., Де Фанти С. и др. (2014). Генетическая подпись дифференциальной чувствительности к стевиозиду у населения Италии. Genes Nutr. 9: 401.

    Google Scholar

    Риссо, Д. С., Джулиани, К., Антинуччи, М., Морини, Г., Гарагнани, П., Тофанелли, С., и др. (2017). Биокультурный подход к изучению выбора продуктов питания: вклад генетики вкуса, населения и культуры. Аппетит 114, 240–247.

    Google Scholar

    Рохатги, Г., Риссмиллер, Д. Дж., И Горман, Дж. М. (2005). Лечение зависимости от каризопродола: история болезни. J. Psychiatr. Практик. 11, 347–352.

    Google Scholar

    Рудницкий, Н., Риссо, Д., Драйна, Д., Беренс, М., Мейерхоф, В., и Вудинг, С. П. (2016). Вариация числа копий в генах рецепторов горького вкуса TAS2R: структура. происхождение и популяционная генетика. Chem. Сенатор 41, 649–659.

    Google Scholar

    Розенгурт, Н., Ву, С. В., Чен, М. К., Хуанг, К., Стернини, К., и Розенгурт, Э. (2006). Совместная локализация альфа-субъединицы густдуцина с PYY и GLP-1 в L-клетках толстой кишки человека. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 291, G792 – G802.

    Google Scholar

    Руис-Авила, Л., Вонг, Г. Т., Дамак, С., и Маргольски, Р. Ф. (2001). Преобладающая потеря чувствительности к сладким и горьким соединениям, вызванная единственной мутацией в α-густдуцине. Proc. Natl. Акад. Sci. США 98: 8868.

    Google Scholar

    Руссо В., Пуцио Г. и Синискальки Н. (2006). Вызванное азитромицином удлинение интервала QT у пожилых пациентов. Acta Biomed. 77, 30–32.

    Google Scholar

    Салем, Дж. Э., Александр, Дж., Бачелот, А., и Функ-Брентано, К. (2016). Влияние стероидных гормонов на реполяризацию желудочков. Pharmacol. Ther. 167, 38–47.

    Google Scholar

    Сантоне, Д.Дж., Шахани Р., Рубин Б. Б., Ромащин А. Д. и Линдси Т. Ф. (2008). Стабилизация тучных клеток улучшает сократительную функцию сердца после геморрагического шока и реанимации. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 294, h3456 – h3464.

    Google Scholar

    Шенвальд, П. К., Спрунг, Дж., Абдельмалак, Б., Мраович, Б., Тецлафф, Дж. Э. и Гурм, Х. С. (1999). Полная атриовентрикулярная блокада и остановка сердца после внутривенного введения фамотидина. Анестезиология 90, 623–626.

    Google Scholar

    Schroeter, H., Heiss, C., Balzer, J., Kleinbongard, P., Keen, C.L., Hollenberg, N.K., et al. (2006). (-) — Эпикатехин опосредует благотворное влияние какао, богатого флаванолами, на функцию сосудов человека. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 103, 1024–1029.

    Google Scholar

    Сербан М.С., Сахебкар А., Занчетти А., Михайлидис Д. П., Ховард Г., Антал Д. и др. (2016). Влияние кверцетина на артериальное давление: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. J. Am. Сердце доц. 5: e002713.

    Google Scholar

    Шах, А. С., Бен-Шахар, Ю., Монингер, Т. О., Клайн, Дж. Н., и Уэлш, М. Дж. (2009). Подвижные реснички эпителия дыхательных путей человека являются хемосенсорными. Наука 325, 1131–1134.

    Google Scholar

    Шоу, Л., Мэнсфилд, К., Колкит, Л., Лин, К., Феррейра, Дж., Эмметсбергер, Дж. И др. (2018). Индивидуальное проявление рецепторов горького «вкуса» в коже человека. PLoS One 13: e0205322.DOI: 10.1371 / journal.pone.0205322

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шиффман Д., Эллис С. Г., Роуленд К. М., Маллой М. Дж., Люк М. М., Якубова О. А. и др. (2005). Идентификация четырех вариантов гена, связанных с инфарктом миокарда. Am. J. Hum. Genet. 77, 596–605.

    Google Scholar

    Шиффман Д., Омеара Э. С., Бэр Л. А., Роуленд К. М., Луи Дж. З., Ареллано А. Р. и др. (2008). Ассоциация вариантов гена с инфарктом миокарда в исследовании Cardiovascular Health Study. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 28, 173–179.

    Google Scholar

    Шимамура М., Хазато Т., Асино Х., Ямамото Ю., Ивасаки Э., Тобе Х. и др. (2001). Подавление ангиогенеза гумулоном, горькой кислотой пивного хмеля. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 289, 220–224.

    Google Scholar

    Сингер М., Дойчман К. С., Сеймур К. В., Шанкар-Хари М., Аннан Д., Бауэр М. и др. (2016). Третье международное согласованное определение сепсиса и септического шока (Сепсис-3). Jama 315, 801–810.

    Google Scholar

    Сингх Н., Чакраборти Р., Бхуллар Р. П. и Челикани П. (2014). Дифференциальная экспрессия рецепторов горького вкуса в нераковых эпителиальных клетках молочной железы и раковых клетках молочной железы. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 446, 499–503.

    Google Scholar

    Сунг П. Л., Тибурси М. и Циммерманн В. Х. (2012). Сердечная дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека и их сборка в сконструированную сердечную мышцу. Curr. Protoc. Cell Biol. Глава 23: Unit23.28.

    Google Scholar

    Соранцо, Н., Буфе, Б., Сабети, П. К., Уилсон, Дж. Ф., Уил, М. Е., Маргари, Р. и др. (2005). Положительный отбор по высокочувствительному аллелю рецептора горького вкуса человека TAS2R16. Curr. Биол. 15, 1257–1265.

    Google Scholar

    Стас П., Фэйс Д. и Нойенс П. (2008). Нарушение проводимости и удлинение интервала QT на фоне длительного лечения хлорохином. Внутр. J. Cardiol. 127, e80 – e82.

    Google Scholar

    Стерн Л., Гизе Н., Хакерт Т., Штробель О., Ширмахер П., Феликс К. и др. (2018). Преодоление химиорезистентности в раковых клетках поджелудочной железы: роль рецептора горького вкуса T2R10. J. Cancer 9, 711–725.

    Google Scholar

    Суарес, К. Р., Оу, Э. П. (1992). Токсичность хлорамфеникола, связанная с тяжелой сердечной дисфункцией. Pediatr. Кардиол. 13, 48–51.

    Google Scholar

    Сазерленд, Дж. М. (1959). Смертельный сердечно-сосудистый коллапс у младенцев, получающих большое количество левомицетина. JAMA Pediatr. 97, 761–767.

    Google Scholar

    Teloh, J. K., Dohle, D. S., Petersen, M., Verhaegh, R., Waack, I. N., Roehrborn, F., et al. (2016). Гистидин и другие аминокислоты в крови и моче после введения раствора Бретшнайдера (HTK) для остановки кардиоплегии у пациентов: влияние на N-метаболизм. Аминокислоты 48, 1423–1432.

    Google Scholar

    Теппер, Б. Дж., Коелликер, Ю., Чжао, Л., Ульрих, Н. В., Ланзара, К., Д’адамо, П. и др. (2008). Вариация гена рецептора горького вкуса TAS2R38 и ожирение в генетически изолированной популяции в Южной Италии. Ожирение 16, 2289–2295.

    Google Scholar

    Томпсон, П. Л. (2019). Колхицин при сердечно-сосудистых заболеваниях: новое назначение древнего лекарства от подагры. Clin. Ther. 41, 8–10.

    Google Scholar

    Тирциу Д., Джордано Ф. Дж. И Саймонс М. (2010). Сотовая связь в самом сердце. Тираж 122, 928–937.

    Google Scholar

    Тоннесманн Э., Кандольф Р. и Левальтер Т. (2013). Хлорохиновая кардиомиопатия — обзор литературы. Immunopharmacol. Иммунотоксикол. 35, 434–442.

    Google Scholar

    Тран, Х. Т. Т., Херц, К., Руф, П., Стеттер, Р., и Лами, Э.(2018). Экспрессия рецептора горького вкуса t2r38 человека в покоящихся и активированных лимфоцитах. Фронт. Иммунол. 9: 2949. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.02949

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Трифиро, Г., Де Риддер, М., Султана, Дж., Отери, А., Риджнбек, П., Печчиоли, С., и др. (2017). Использование азитромицина и риск желудочковой аритмии. Cmaj 189, E560 – E568.

    Google Scholar

    Цыганкова В.О., Ложкина Г.Н., Хасанова Х.М., Куимов Д.А., Рагино И.Ю., Максимов Н.В. и др. (2017). Многофакторное прогнозирование отдаленных исходов у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Кардиология 57, 28–33.

    Google Scholar

    Уэда Т., Угава С., Ямамура Х., Имаидзуми Ю. и Шимада С. (2003). Функциональное взаимодействие между вкусовыми рецепторами T2R и альфа-субъединицами G-белка, экспрессируемыми в клетках вкусовых рецепторов. J. Neurosci. 23, 7376–7380.

    Google Scholar

    Улен, М., Fagerberg, L., Hallstrom, B.M., Lindskog, C., Oksvold, P., Mardinoglu, A., et al. (2015). Протеомика. Тканевая карта протеома человека. Наука 347: 1260419.

    Google Scholar

    Упадхьяя, Дж., Сингх, Н., Бхуллар, Р. П., и Челикани, П. (2015). Структурно-функциональная роль С-конца в передаче сигналов рецептора горького вкуса T2R4 человека. Biochim. Биофиз. Acta Biomembr. 1848, 1502–1508.

    Google Scholar

    Упадхьяя, Дж.Д., Сингх, Н., Сикарвар, А. С., Чакраборти, Р., Пиди, С. П., Бхуллар, Р. П. и др. (2014). Опосредованная декстрометорфаном активация рецепторов горького вкуса в легочном контуре вызывает сужение сосудов. PLoS One 9: e110373. DOI: 10.1371 / journal.pone.0110373

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ванхервегем, Дж. Л. (1997). Связь клапанного порока сердца с нефропатией китайских трав. Ланцет 350: 1858.

    Google Scholar

    Verbeurgt, C., Veithen, A., Carlot, S., Tarabichi, M., Dumont, J.E., Hassid, S., et al. (2017). Рецептор горького вкуса человека T2R38 широко настроен на наличие бактериальных соединений. PLoS One 12: e0181302. DOI: 10.1371 / journal.pone.0181302

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Веселы П., Страцина Т., Главацова М., Халамек Дж., Коларова Ю., Олейницкова В. и др. (2019). Галоперидол влияет на связь между интервалами QT и RR в изолированном сердце морской свинки. J. Pharmacol.Sci. 139, 23–28.

    Google Scholar

    Во, К. Т., Хорнг, Х., Смоллин, К. Г., и Беновиц, Н. Л. (2017). Тяжелая отмена каризопродола после 14-летней зависимости и острой передозировки. J. Emerg. Med. 52, 680–683.

    Google Scholar

    Вукайлович, Д. Д., Геттлер, Н., Мирич, М., и Пичнер, Х. Ф. (2006). Влияние атропина и пирензепина на турбулентность сердечного ритма. Ann. Неинвазивная электрокардиол. 11, 34–37.

    Google Scholar

    Ван, Дж., Гарри К. и Рокман Ховард А. (2018). Рецепторы, сопряженные с G-белком, при сердечных заболеваниях. Circ. Res. 123, 716–735.

    Google Scholar

    Wang, Y., Yu, X., Wang, F., Wang, Y., Wang, Y., Li, H., et al. (2013). Йохимбин способствует высвобождению сердечного NE и предотвращает LPS-индуцированную сердечную дисфункцию за счет блокады пресинаптического альфа2А-адренорецептора. PLoS One 8: e63622. DOI: 10.1371 / journal.pone.0063622

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вассерман, А.Дж., Хорган, Дж. Х., Уль-Хассан, З., и Проктор, Дж. Д. (1975). Лечение аритмий дифенидолом. Сундук 67, 422–424.

    Google Scholar

    Уивер, Л. К., Александер, В. М., Абре, Б. Э., Ричардс, А. Б., Джонс, В. Р., и Бегли, Р. У. (1958). Механизм гипотензивного действия наркотина гидрохлорида. J. Pharmacol. Exp. Ther. 123, 287–295.

    Google Scholar

    Wolfle, U., Elsholz, F. A., Kersten, A., Haarhaus, B., Schumacher, U., и Шемпп, К. М. (2016). Экспрессия и функциональная активность человеческого рецептора горького вкуса TAS2R38 в тканях плаценты человека и клетках JEG-3. Молекулы 21: 306.

    Google Scholar

    Вольфле, У., Хаархаус, Б., Керстен, А., Фибих, Б., Хуг, М. Дж., И Шемпп, К. М. (2015). Салицин из коры ивы может модулировать рост нейритов в клетках нейробластомы человека SH-SY5Y. Phytother. Res. 29, 1494–1500. DOI: 10.1002 / ptr.5400

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вуд, Д., Вебстер, Э., Мартинез, Д., Дарган, П., и Джонс, А. (2002). Отчет о клиническом случае: выживаемость после преднамеренного самоотравления стрихнином, с токсикокинетическими данными. Crit. Уход 6, 456–459.

    Google Scholar

    Вудинг, С. П., Атанасова, С., Ганн, Х. К., Станева, Р., Димова, И., и Тончева, Д. (2012). Ассоциация мутации рецептора горького вкуса с балканской эндемической нефропатией (BEN). BMC Med. Genet.ics 13:96.

    Google Scholar

    Ву, Т.К., Чао, С. Ю., Лин, С. Дж., И Чен, Дж. У. (2012). Низкие дозы декстрометорфана, ингибитора НАДФН-оксидазы, снижают артериальное давление и усиливают защиту сосудов при экспериментальной гипертензии. PLoS One 7: e46067. DOI: 10.1371 / journal.pone.0046067

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ян В., Сунавала Г., Розенцвейг С., Дассо М., Бранд Дж. Г. и Спилман А. И. (2001). Горький вкус трансдуцируется зависимым от PLC-бета (2) повышением IP (3) и зависимым от альфа-густдуцином падением циклических нуклеотидов. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 280, C742 – C751.

    Google Scholar

    Янь Ю., Ху Ю., Норт К. Э., Франческини Н. и Лин Д. (2009). Оценка влияния полиморфизмов кандидатов на ишемическую болезнь сердца на популяцию в когорте потомков Фрамингемского исследования сердца. BMC Proc. 3 (Приложение 7): S118.

    Google Scholar

    Ян, К. С., и Дэн, Дж. Ф. (1998). Клинический опыт острой передозировки дифенидола. J. Toxicol.Clin. Toxicol. 36, 33–39.

    Google Scholar

    Янг П. К., Курокава Дж., Фурукава Т. и Клэнси К. Э. (2010). Острые эффекты половых стероидных гормонов на предрасположенность к сердечным аритмиям: имитационное исследование. PLoS Comput. Биол. 6: e1000658. DOI: 10.1371 / journal.pcbi.1000658

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ю., Дж. Х., Чен, Д. Ю., Чен, Х. Й., и Ли, К. Х. (2016). Внутривенная липидно-эмульсионная терапия у пациента с остановкой сердца после передозировки дифенгидрамина. J. Formos. Med. Доц. 115, 1017–1018.

    Google Scholar

    Yucel, A., Ozyalcin, S., Talu, G.K., Yucel, E.C., and Erdine, S. (1999). Внутривенное введение кофеина бензоата натрия при постдуральной пункционной головной боли. Рег. Анест. Pain Med. 24, 51–54.

    Google Scholar

    Zeng, M., Jiang, W., Tian, ​​Y., Hao, J., Cao, Z., Liu, Z., et al. (2017). Андрографолид подавляет аритмию и обладает кардиозащитным действием у кроликов. Oncotarget 8, 61226–61238.

    Google Scholar

    Чжан, С.-Х., Лифшиц, Л.М., Уй, К.Ф., Икебе, М., Фогарти, К.Э., и Чжугэ, Р. (2013). Клеточная и молекулярная основа бронходилатации, вызванной горьким вкусом. PLoS Biol. 11: e1001501. DOI: 10.1371 / journal.pbio.1001501

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжан, Л., Ма, Дж., Ли, С., Сюэ, Р., Цзинь, М., и Чжоу, Ю. (2015). Смертельное отравление дифенидолом: отчет о болезни и ретроспективное исследование 16 случаев. Криминалистика.Sci. Med. Патол. 11, 570–576.

    Google Scholar

    Чжан, X., Бедигян, А.В., Ван, В., и Эггерт, США (2012). Рецепторы, связанные с G-белком, участвуют в цитокинезе. Цитоскелет (Хобокен) 69, 810–818. DOI: 10.1002 / см. 21055

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, Y., Hoon, M. A., Chandrashekar, J., Mueller, K. L., Cook, B., Wu, D., et al. (2003). Кодирование сладкого, горького и умами вкусов: разные рецепторные клетки имеют сходные сигнальные пути. Мобильный 112, 293–301.

    Google Scholar

    Zheng, K., Lu, P., Delpapa, E., Bellve, K., Deng, R., Condon, J.C., et al. (2017). Рецепторы горького вкуса как мишени для токолитиков при терапии преждевременных родов. FASEB J. 31, 4037–4052. DOI: 10.1096 / fj.201601323RR

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zheng, M., Simon, R., Mirlacher, M., Maurer, R., Gasser, T., Forster, T., et al. (2004). Амплификация TRIO и обильная экспрессия мРНК связаны с инвазивным ростом опухоли и быстрой пролиферацией опухолевых клеток при раке мочевого пузыря. Am. J. Pathol. 165, 63–69.

    Google Scholar

    Чжоу, Э., Парих, П. С., Канчугер, М. С., и Бальзам, Л. Б. (2019). Интраоперационная анафилаксия на хлоргексидин во время LVAD и трансплантологии. J. Cardiothorac. Васк. Анест. 33, 169–172.

    Google Scholar

    Чжу, К. Дж., Хэ, Ф. Т., Джин, Н., Лу, Дж. Х. и Ченг, Х. (2009). Полная атриовентрикулярная блокада, связанная с терапией дапсоном: редкое осложнение синдрома гиперчувствительности, вызванного дапсоном. J. Clin. Pharm. Ther. 34, 489–492.

    Google Scholar

    Как мне пойти на выпускной и не вести себя с горечью? — East Bay Times

    ДОРОГАЯ ГАРРИЕТТ: Не похоже, что я собираюсь закончить школу вовремя. Мне не хватает нескольких баллов, и на следующей неделе я закончу учебу.

    Harriette Cole

    Я могу посещать занятия этим летом и закончить к осени, но я пропущу церемонию и не смогу пройти по сцене с моими друзьями.

    Конечно, мне грустно и немного стыдно.Я хочу вообще избежать церемонии, так как я не смогу в ней участвовать, но я знаю, что для меня важно выступить в поддержку всех моих друзей, которые заканчивают учебу.

    Боюсь, что когда я доберусь туда, я буду очень эмоциональным и ожесточенным. Как я могу отбросить горечь и показаться друзьям?

    Обиженный

    УВАЖАЕМЫЙ: Сначала вы должны разобраться со своей реальностью. Какое-то время вы знали, что не сможете получить высшее образование в этом году.Вы должны принять это и определиться со своим планом на будущее. Когда путь вперед будет чист, вам будет легче встретиться с друзьями.

    Надев шляпу друга, если вы наберетесь храбрости, вам следует пойти на их выпускной и последующие торжества. Уважайте их, появляясь там, где можете. Вам, вероятно, не придется много говорить о себе. Они будут в восторге от своего знаменательного дня, как и их семьи. Пусть говорят о себе.

    Если вас спросят о ваших планах, будьте готовы поделиться ими — вы собираетесь закончить свои последние титры за лето и…? Выясните, что вы планируете делать дальше, чтобы сказать это вслух.

    ДОРОГАЯ ГАРРИЕТТА: Мой парень все время одалживает людям деньги и не получает их обратно. Я не понимаю, почему он продолжает это делать, зная, что результат обычно не самый лучший.

    Он очень вдумчивый человек и старается быть максимально полезным, но мне кажется, что я наблюдаю, как его разгуливают. Я не хочу говорить ему, что он может и не может делать со своими деньгами, но мне кажется, что на данный момент это просто здравый смысл. Что я могу сказать ему, чтобы убедить его перестать просто раздавать свои деньги?

    Скажите №

    ДОРОГАЯ СКАЗАТЬ НЕТ: Вместо того, чтобы говорить своему парню, что ему делать, посоветуйте ему подумать о других способах вложить свои деньги.Предложите вам двоим начать поиск способов накопления богатства и помощи другим. Поскольку ваш парень от природы великодушен, упомяните некоторые организации, которые помогают людям, или другие дела, которые его волнуют. Он может захотеть пожертвовать определенную сумму денег каждый год на благотворительность, которая соответствует его интересам.

    Также изучите финансовых консультантов и предложите ему проконсультироваться с одним из них, чтобы поговорить о своих деньгах и будущем. Начните создавать стратегии создания богатства сейчас, которые окупятся позже.Связав ключевые доллары сегодня, у вашего парня будет меньше ликвидных денег, чтобы выручить людей, и он, вероятно, станет более уверенным в своей способности поддерживать дела, которые он считает достойными, особенно те, которые имеют потенциально высокую окупаемость инвестиций.

    Харриетт Коул — стилист и основательница DREAMLEAPERS, инициативы, направленной на то, чтобы помочь людям получить доступ к своим мечтам и осуществить их. Вы можете отправлять вопросы по адресу askharriette@harriettecole.com или через компанию Andrews McMeel Syndication, 1130 Walnut St., Канзас-Сити, Миссури 64106.

    Как звук влияет на вкус нашей еды | Еда

    Я сижу за кухонным столом и ем шоколад во имя науки. (Оказывается, я неплохо разбираюсь в науке.) Я пробую «звуковую приправу», при которой, если я слушаю низкий звук, мое вкусовое восприятие каким-то образом сжимается до глубины моего языка и сосредотачивается на шоколаде. горькие элементы. Когда я переключаюсь на высокую частоту, шлюзы сладости открываются, и весь мой рот откидывается в теплой, сладкой ванне.(Попробуйте сами здесь.) Это любопытное ощущение, потому что я не чувствую, по крайней мере, для меня, как будто шоколад имеет другой вкус. Более того, звуки скручивают мое серое вещество, изменяя его восприятие вкуса.

    Звук — это то, что орехи сенсорной науки называют модулирующим вкусом, и в последние несколько лет наблюдается бум исследований в этой области. Звук — это последний рубеж в презентации еды. Рестораны мучаются по поводу меню, посуды, мебели и освещения, но часто любой старый компакт-диск остается без фоновой музыки.Однако теперь, когда мы начинаем понимать, что у всех есть синестетические тенденции, когда дело доходит до вкуса, звук должен играть большую роль в нашем восприятии еды. Ben & Jerry’s, например, рассматривает звуковой диапазон вкусов мороженого с QR-кодами на ваннах, которые позволят едокам получить доступ к дополнительным звукам через свои телефоны.

    Еще в 1997 году Хестон Блюменталь представил свое блюдо из морепродуктов, усовершенствованное для iPod, «Звуки моря», но это было более буквальное, более павловское выражение: есть рыбу, слушать море, рыба на вкус свежее и лучше.Но ряд недавних экспериментов показал, как абстрактные звуки могут изменять вкусы с помощью дистанционного управления.

    Горько-сладкие симфонии

    Кроссмодальная лаборатория Оксфордского университета накормила группу добровольцев зольным ириском, проигрывая им высокочастотные и низкочастотные звуки, и попросила их оценить вкус по шкале от сладкого до горького. Так же, как я испытал на своей кухне, высокие ноты усиливают сладость, а низкие — горечь. Но лабораторные условия далеки от реальной жизни, поэтому Чарльз Спенс, который руководит лабораторией, объединился с художником по кулинарии Кэролайн Хобкинсон, чтобы проверить, будут ли результаты воспроизведены в полевых условиях.

    В течение одного месяца лондонский ресторан House of Wolf подавал «звуковой торт» из сладко-горького ириса в шоколадной глазури, который, как ни странно, приходил с номером телефона. На другом конце линии был оператор, инструктирующий закусочную набрать один для сладкого и два для горького, и им соответственно проигрывались высокие и низкие звуки. Хобкинсон говорит: «Это меня смешит, потому что это срабатывает каждый раз, и люди говорят:« О! Это так странно! »»

    Она устроила подобное мероприятие в Королевском институте в Лондоне, для которого вместо воспроизведения синтезированного звука клипы, Королевская Музыкальная Академия разработала несколько абстрактных живых выступлений, которые сделали бы трюк более чувственным.«Это работает и с кофе», — добавляет она и предвидит захватывающие возможности, такие как замена сахара в утреннем эспрессо. Между тем, другое исследование Спенса также сопоставило пикантный вкус умами с низкими тонами.

    Почему еда в самолетах не может победить

    Подтверждая догадки стольких ненасытных пассажиров самолетов, исследование, опубликованное в 2011 году, показало, что громкий фоновый шум подавляет соленость, сладость и общее удовольствие от еды. (Для летчиков это усугубляется большой высотой, блокирующей носовые проходы и, следовательно, доступ к ароматам.) Между прочим, для тех из вас, кто ругается, что не слышит своих мыслей или вкусов в некоторых ресторанах, вполне вероятно, что фоновый шум регистрирует 90 дБ, что немного громче, чем у коммерческих рейсов.

    Однако Спенс отмечает: «Вы когда-нибудь замечали, сколько людей просят кровавую Мэри или томатный сок из тележки с напитками в самолетах? У бортпроводников есть, и когда вы спрашиваете людей, которые заказывают, они говорят вам, что они редко заказываю такой напиток в другое время.Спенс считает, что это связано с тем, что умами может быть невосприимчивым к подавлению шума. Если он подтвердит свою гипотезу, возможно, сосредоточение внимания на ингредиентах, богатых умами, таких как помидоры, пармезан, грибы и вяленое мясо в небе, может помочь уничтожить ад, связанный с едой на самолетах.

    Звук и запах

    В прошлом году в статье, опубликованной в журнале Chemosensory Perception, рассматривались подходящие звуки и инструменты с запахами (запах был доминирующим чувством в оценке вкуса). Ароматы цукатов, сушеных слив и цветов ириса были сопоставлены с фортепиано значительно больше, чем деревянные духовые, струнные или медные.С другой стороны, Маск был в подавляющем большинстве случаев медным. По смоле цукаты апельсина и ириса были значительно лучше, чем мускус и жареный кофе.

    Это только начало долгого и извилистого пути исследования, и результаты, несомненно, будут больше всего отмечены транснациональными компаниями, стремящимися заставить нас полюбить их продукты. Испытывали ли вы сознательно синестезию, когда дело касается вкуса? Подбор звука по вкусу кажется массивным, ненужным трепом? Часто ли шум ресторана портит вам еду?

    Следуйте за Эми Флеминг в Твиттере @amy_fleming .

    Молекулы | Бесплатный полнотекстовый | Структурно-функциональные анализы рецепторов горького вкуса человека — где мы находимся?

    Как уже упоминалось, рецепторы горького вкуса трудно классифицировать из-за их низкой гомологии аминокислотной последовательности с другими семействами GPCR. Карман связывания лиганда GPCR класса A расположен на внеклеточной стороне TM III, V, VI и VII [32]. Действительно, большинство структурно-функциональных исследований рецепторов горького вкуса подтвердили вклад этих TMs в формирование кармана связывания лиганда, хотя существуют исключения.В этом нет ничего удивительного, поскольку TAS2R не только довольно отдаленно связаны с другими семействами GPCR, но и значительно отличаются друг от друга. В свете необычайно широкой настройки рецепторов горького вкуса TAS2R10, -R14 и -R46, действительный вопрос в том, обладают ли эти рецепторы только одним или несколькими сайтами связывания лиганда, чтобы приспособиться ко всем возникающим агонистам. Чтобы ответить на этот вопрос, Brockhoff et al. воспользовались существованием специфичного для приматов подсемейства из восьми TAS2R, которые имеют большую гомологию аминокислотных последовательностей, но обладают очень разными профилями агонистов [37].Анализ остатков, участвующих в реакции на стрихнин TAS2R46, одного члена этого подсемейства, выявил множественные положения, влияющие на связывание стрихнина. Перенос идентифицированных остатков на те же позиции двух других членов подсемейства, TAS2R31 и TAS2R43, которые не проявляли чувствительности к стрихнину, приводил не только к переносу чувствительности к стрихнину на рецепторы-реципиенты, но и к переносу всего (проверенного ) профиль агониста TAS2R46 [37].Обнаружение того, что антагонист рецептора горького вкуса 4- (2,2,3-триметилциклопентил) бутановая кислота (GIV3727), который ингибирует TAS2R31 и TAS2R43 посредством взаимодействия с одним из тех же положений рецептора, может взаимодействовать и ингибировать TAS2R46, модифицированный в одиночная позиция подтвердила существование единственного связывающего кармана [93]. Фактически, связывание таких структурно разнообразных соединений становится возможным благодаря вовлечению различных подмножеств остатков в карман связывания с отдельными агонистами.Для трех наиболее широко настроенных рецепторов, TAS2R10, -R14 и -R46, участие остатков в TM III, V, VI и VII было экспериментально подтверждено [37,91,92,94,95,96], что в полное совпадение с локализацией лиганд-связывающего кармана GPCR класса А. Кроме того, для TAS2R14 [92] и TAS2R46 [37] было высказано предположение об участии TM II в связывании агонистов, что может быть связано с довольно большой формой кармана, как показано для TAS2R14 [97]. Исследование моделирования и стыковки, проведенное без мутагенеза in vitro, позволило локализовать точки контакта антагониста энтеродиола в TM III, IV, ECL2, V, VI и VII TAS2R10, что довольно хорошо согласуется с исследованием, опубликованным Born et al.[91]; однако предполагается, что в связывании энтеродиола участвуют исключительно остатки в TM IV и ECL2 [98]. Может ли это указать на более общие различия в связывании агонистов и антагонистов с этим рецептором, еще предстоит определить. Среди недавно открытых агонистов рецептора TAS2R7 — горькие соли [99,100]. Используя точечные мутагенезы, точки контакта для этого довольно необычного типа стимулов также были сопоставлены с TM III и TM VII [100], что несколько отличается от исследования Liu et al., которые исследовали активацию более традиционных агонистов органических соединений этого рецептора и вместо этого сообщили, что остатки в TM III, TM V и ECL2 в основном участвуют в связывании лиганда [101]. По сравнению с большинством других TAS2Rs, связывание агонистов с TAS2R16 предположительно должно быть менее сложным, потому что этот рецептор демонстрирует сильную предвзятость в отношении структурно сходных βD-глюкопиранозидов [22]. Однако оказалось, что несколько структурно-функциональных исследований показали несоответствия в отношении способов связывания агонистов и, следовательно, положений рецепторов, участвующих в связывании агонистов [102,103,104,105].Самый последний отчет Fierro et al. пришли к выводу, что в зависимости от агониста остатки в TM II, III, V, VI и VII ответственны за связывание лиганда [106]. Предполагается, что для человеческого TAS2R38 TM III, V и VI участвуют в связывании его агонистов фенилтиокарбамида (PTC) и 6-н-пропилтиоурацила (PROP) [107,108,109]. Для TAS2R1 в трех автономных исследованиях предложены различные карманы связывания лиганда. В то время как Упадхьяя и др. включили экспериментальные исследования мутагенеза и предположили, что TM I, II, III и VI участвуют в связывании лиганда [110] и Stoeger et al.предложили позиции в TM III, TM VI и ECL2 в качестве точек контакта для L-аргинина [111], Dai et al. предложили предполагаемый карман связывания внутри TM III, V, VI, VII и внеклеточной петли 2 (ECL2) [112]. Объединив все результаты последних исследований карманов связывания лигандов человеческих TAS2R, TM I и IV, по-видимому, являются единственными трансмембранными доменами, редко участвующими в связывании лиганда. Как уже упоминалось для человеческого TAS2R1, помимо трансмембранных доменов, предполагается, что также внеклеточные петли (ECL) участвуют в связывании лиганда [34,113].

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.