2 я володарского 168: улица 2-я Володарского, 168 — все заведения в доме, рейтинг дома № 168 на 2-ой Володарской улице на карте, ближайшее метро, организации, фотографии, отзывы — Ростов-на-Дону

Содержание

Как доехать до улица 2-я Володарского 168 в Железнодорожный Район на автобусе или маршрутке?

Общественный транспорт до улица 2-я Володарского 168 в Железнодорожный Район

Не знаете, как доехать до улица 2-я Володарского 168 в Железнодорожный Район, Россия? Moovit поможет вам найти лучший способ добраться до улица 2-я Володарского 168 от ближайшей остановки общественного транспорта, используя пошаговые инструкции.

Moovit предлагает бесплатные карты и навигацию в режиме реального времени, чтобы помочь вам сориентироваться в городе. Открывайте расписания, поездки, часы работы, и узнайте, сколько займет дорога до улица 2-я Володарского 168 с учетом данных Реального Времени.

Ищете остановку или станцию около улица 2-я Володарского 168? Проверьте список ближайших остановок к пункту назначения: Ул. Портовая; Батуринская Ул.; 2-Я Краснодарская Ул..

Вы можете доехать до улица 2-я Володарского 168 на автобусе или маршрутке. У этих линий и маршрутов есть остановки поблизости: (Автобус) 4 (Маршрутка) 4, 8

Хотите проверить, нет ли другого пути, который поможет вам добраться быстрее? Moovit помогает найти альтернативные варианты маршрутов и времени. Получите инструкции, как легко доехать до или от улица 2-я Володарского 168 с помощью приложения или сайте Moovit.

С нами добраться до улица 2-я Володарского 168 проще простого, именно поэтому более 930 млн. пользователей доверяют Moovit как лучшему транспортному приложению. Включая жителей Железнодорожный Район! Не нужно устанавливать отдельное приложение для автобуса и отдельное приложение для метро, Moovit — ваше универсальное транспортное приложение, которое поможет вам найти самые обновленные расписания автобусов и метро.

Как доехать до 2-я улица Володарского, 168 в Железнодорожный Район на автобусе или маршрутке?

Общественный транспорт до 2-я улица Володарского, 168 в Железнодорожный Район

Не знаете, как доехать до 2-я улица Володарского, 168 в Железнодорожный Район, Россия? Moovit поможет вам найти лучший способ добраться до 2-я улица Володарского, 168 от ближайшей остановки общественного транспорта, используя пошаговые инструкции.

Moovit предлагает бесплатные карты и навигацию в режиме реального времени, чтобы помочь вам сориентироваться в городе. Открывайте расписания, поездки, часы работы, и узнайте, сколько займет дорога до 2-я улица Володарского, 168 с учетом данных Реального Времени.

Ищете остановку или станцию около 2-я улица Володарского, 168? Проверьте список ближайших остановок к пункту назначения: Ул. Портовая; Батуринская Ул.; 2-Я Краснодарская Ул..

Вы можете доехать до 2-я улица Володарского, 168 на автобусе или маршрутке. У этих линий и маршрутов есть остановки поблизости: (Автобус) 4, 41 (Маршрутка) 4, 8

Хотите проверить, нет ли другого пути, который поможет вам добраться быстрее? Moovit помогает найти альтернативные варианты маршрутов и времени. Получите инструкции, как легко доехать до или от 2-я улица Володарского, 168 с помощью приложения или сайте Moovit.

С нами добраться до 2-я улица Володарского, 168 проще простого, именно поэтому более 930 млн. пользователей доверяют Moovit как лучшему транспортному приложению. Включая жителей Железнодорожный Район! Не нужно устанавливать отдельное приложение для автобуса и отдельное приложение для метро, Moovit — ваше универсальное транспортное приложение, которое поможет вам найти самые обновленные расписания автобусов и метро.

Открытая информация из ЕГРН о каждой квартире России

Мы помогаем получить выписки ЕГРН для недвижимости по всей России

[94 регион] Байконур

[79 регион] Еврейская автономная область

[83 регион] Ненецкий автономный округ

[20 регион] Чечня

[87 регион] Чукотский автономный округ

ООО Апекс плюс отзывы, Ростов-на-Дону, ул. 2-я Володарского, 168


ООО Апекс плюс на 2-я Володарского

Адрес
Ростов-на-Дону, ул. 2-я Володарского, 168
Часы работы 08:00-23:00
Сайт www.apexplus.ru
Рубрики Магазин
Оценка 4.3 7 отзывов

Ближайшие филиалы компании

АПЕКС ПЛЮС — Ростов-на-Дону, ул. 2-я Краснодарская, 135А

Похожие компании в категории

Профи — Ростов-на-Дону, ул. Серафимовича, 50

ООО Апекс плюс на 2-я Володарского отзывы

7

Бэлла

11 декабря 2020 в 22:40

Хороший магазин у дома, открывается раньше всех других, закрывается позже, всегда знаешь, что есть, куда выскочить за всякой мелочью. Очень вежливые и приятные продавцы.

пользователь

21 октября 2020 в 16:17

Просто сказочный магазин. Лучше и быть не может. И вообще я бы тда жить переехал! Настолько он поразителен! Рекомендую.

Анастасия

23 августа 2020 в 4:03

Не так быстро раскупается нужный алкоголь, замечательно

Shviker

03 апреля 2020 в 18:19

Для Апекса сильно маленький магазин.
Ассортимент не большой.
В остальном замечаний нет.

Мария

09 февраля 2020 в 11:04

Часто бывают товары со скидкой, которые на кассе пробиваются в полную стоимость

Ирина

27 октября 2019 в 16:06

Неудобное расположение входа. Крайне проблематично с коляской

Мария

07 мая 2019 в 17:19

Нормальный продуктовый магазин. Есть своя выпечка, неплохой ассортимент молочки и кисломолочных продуктов. Но. Всегда очереди на кассе.

Добавить отзыв

ЖК Три сквера | Ростов-на-Дону

ЖК Три сквера, Ростов-на-Дону (ул. 2-я Володарского, 168, 170, 178, 200, ул. Тружеников, 86/5, ул. 2-я Володарского, 166 / ул. Салютина, 6): описание ЖК, отзывы, цены, фото, статус строительства. Квартиры в новостройке от строительной компании Донстрой.
Проектом запланирован комплекс -класса, который состоит из 38 4-8-этажных домов.
Продажу квартир осуществляет застройщик.
Расположение
Новостройка привлекает внимание удобным расположением. С верхних этажей открывается чудесный вид на природу. Жилой комплекс украшают зеленые газоны и места для отдыха.
Также рядом с комплексом раскинулась масса магазинов.
ЖК подойдет семьям, особенно молодым, которым важен покой и домашний уют. ЖК расположен в экологически благоприятном районе.
Описание расположения может быть слегка приукрашеным. Смотрите на карте транспортное сообщение. Переключайтесь на спутник, увидите и деревья, и густоту застройки, и водоемы, если они есть.
Цены
Квартиры в ЖК Три сквера продаются по одним из лучших цен для -класса. Застройщик предлагает рассрочку до [уточняется] месяцев, с первым взносом [уточняется] %. Наличие кредита: уточняется.
Характеристики
Новостройку возводят по кирпичная технологии строительства, стены сделаны из кирпич, газобетон.
Застройщик продает недвижимость в жилом комплексе ЖК Три сквера с под ремонт ремонтом, высотой потолков [уточняется] метра, [уточняется] отоплением и алюминиевыми современными радиаторами. Заранее реализовано дополнительное утепление [уточняется] и установлены металлопластиковые окна с энергоэффективным стеклопакетом. Необходимые коммуникации подведены заранее.
Планировки
В продаже присутствуют [комнатность уточняется] квартиры с просторой кухней. Площадь жилья [уточняется]. Пространство в квартирах используется рационально. Предусмотрено несколько десятков планировок под любые задачи. Планировки удовлетворят все запросы. Всего построено 1376 квартир.
Дополнительно
Владельцы авто могут на выгодных условиях приобрести место на гостевой, подземный паркинге.
Продажу квартир осуществляет застройщик, в данном случае — Донстрой
Назначить удобное время осмотра объекта можно онлайн или позвонив консультантам и менеджерами компании.

На нашем сайте недвижимости собраны все (или почти все) новостройки .
Наш сайт поможет вам выбрать квартиру от застройщика в новостройке.
Ближайшие ЖК подобраны по расстоянию и стоимости. Показываются ЖК в радиусе до 5 км.

По материалам с интернета.

Почтовый индекс улица 2-я Володарского, город Ростов-на-Дону, Ростовская область

3440001/35, 2/37, 3, 4, 5, 6а, 6б, 7, 8, 8а, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 17, 18/28а, 19, 20/27, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 27а, 28, 29/26, 30, 31/25, 31а, 32, 33, 33а, 33б, 34, 35, 36, 37, 37а, 38, 39, 40а, 41, 43, 45, 45а, 45б, 46а, 47, 48, 50/24, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59/21, 60, 60а, 61/26а, 61а, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74/23, 75, 75а, 77, 78, 79, 80/54, 81, 82, 82а, 83, 84, 85/25, 86, 87/32, 87а, 88, 89, 89а, 89б, 90, 91, 91а, 92, 93, 93а, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99а, 100, 101, 102, 102а, 103, 104/45, 105, 106/48, 107/33, 107а, 108, 109/56, 110, 112, 112а, 113, 114, 115, 115а, 116, 117а, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 128/59, 129, 131/47, 133/50, 133а, 135, 136/19, 137, 139, 139а, 141, 143, 145, 146, 147, 149, 151, 153/61, 153а, 153б, 154/1, 155, 157, 158, 160/29, 162/14, 164/17, 165, 171, 173, 177, 185/31, 191, 193, 194/1, 195, 196/70, 199, 201, 203/24, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 223/50, 225/25, 229/23, 231, 233, 239, 241, 247, 249, 251, 253, 255, 261, 263, 265, 267, 269, 273, 273а, 275, 275а, 277, 277а, 285, 287, 289, 291, 293, 293а, 295, 297, 299, 303, 305, 307, 307/52, 309/53, 311, 313, 317, 319а3440341, 3, 4, 5, 5А, 6, 6в, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 31Б, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 49, 51, 53, 55, 57, 593441162, 3, 6, 13, 14, 40, 42, 46, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 82, 82А, 86, 86А, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 106, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 132, 133А, 134, 135, 135А, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 152/72А, 154, 156, 158, 159, 160, 162, 164, 166, 167/79, 168, 168А, 170, 172, 174, 175, 176, 178, 179, 180, 181, 182, 184, 185/31, 186, 188, 190, 192, 194, 205/19, 215, 221, 271, 319/69Б, 321, 323, 325, 327, 329, 331/68

(PDF) Применение 2,2-диметил-d 6-4-метил-2H-имидазол-1-оксида-1-15 N для синтеза и спинового захвата

160

РФ

HASELOFF

~ t

nl

был синтезирован с целью дальнейшего улучшения

возможностей спинового захвата. Имеется несколько отчетов

, посвященных конструкции новых спиновых ловушек

на основе 1-оксидов пирролина [«или α-фенил

N-t-

бутилнитрона (PBN).I6] Недавно были опубликованы обнадеживающие результаты

по улавливанию кислород-

центрированных радикалов с использованием

5- (диэтоксифосфори1) -5-

метил-1-пирр ~ линейного N-оксида. [~~

Новый класс спиновых

ловушек, 4-замещенных

2,2-диметил-1-2H-имидазол-1-

оксидов (ИМО) также показал определенные преимущества

по сравнению с ДМПО при улавливании

несколько типов радикалов. эксперименты по захвату (за счет лучшего разрешения

и интенсивности спектров спинового аддукта

в результате уменьшения ширины линии и количества

линий).Дейтерированные производные DMPO применяли

для обнаружения свободных радикалов, центрированных по кислороду

с помощью низкочастотного ESR, [‘OI и был описан синтез

2H-

и’ 5N-изотопно замещенных производных

DMPO

. [«] Стабильные аддукты

были обнаружены экспериментами по захвату спиновых ловушек с использованием

(a-I3C) или (P-13C)

2,5,5-триметил-1-пирролин

N-оксида. [’21 Использование Производные ДМПО, сверхтонкое расщепление

за счет а-протонов захваченных алкильных радикалов

кал было обнаружено только из аддуктов, синтезированных

на основе замещенных N-оксидов пирролина

(прим.g.,

2-фенил-3,3,5,5-тетраметилпирролин

N-

Напротив, расщепление у-протонами

аддуктов алкильных радикалов наблюдалось в экспериментах модели

[‘*] и после однократного введения

этанола крысам с использованием дейтерированного PBN.

В

настоящего исследования синтез новой изо-

местно (15N, D) меченой спиновой ловушки, 2,2,4-

триметил-2H-имидазол-1-оксида

(ITMIO) Описано

и сообщается о сверхтонком расщеплении (СТС)

спектров ЭПР его спиновых аддуктов с различными типами радикалов.Благодаря малой ширине линии спектров спинового аддукта

было возможно разрешить СТС на α-протонах углерод-центрированных радикалов. Кроме того, описаны особенности использования

этой спиновой ловушки

(например,

pH-зависимость

спектров спинового аддукта).

МАТЕРИАЛЫ

И

МЕТОДЫ

Химические вещества

Каталаза (E.C.

1.11.1.6)

и супероксиддисму-

таза (SOD, E.C. 1.15.1.1) были получены из

SIGMA, ксантиноксидазы (E.C. 1.1.3.22) из ​​

Fluka и

5,5-диметилпирролин-1-оксида

(DMPO) от Aldrich. Все использованные коммерческие химикаты

были самого высокого качества.

Синтез

2,2-Диметил-d6-4-метил-2H-имидазол-1

-оксид-

1- «N (ITMIO): нитрозирование ацетоуксусного эфира

(6

г)

проводили в соответствии с традиционной процедурой

[16I, используя эквимолярное количество нитрита натрия

— ‘, изотопное обогащение 97%.Эфирный экстракт

полученного изонитрозоацетон-

«N

сушили сульфатом магния и

перемешивали с 3 мл DZO в течение 3

ч,

, затем водную фазу

заменяли свежей порцией.

D20

и перемешивание повторяли. Эфирный экстракт

отделяли, сушили сульфатом магния

и эфир удаляли в вакууме. Остаток

смешивали с 20 мл дейтероацетона,

9

г

ацетата аммония и

2

мл

уксусной кислоты

кислоты-d и выдерживают 72 часа при 20 ° C.

Дейтероацетон удаляли в вакууме и остаток

растворяли в 50 мл 20% раствора

NaCl. Смесь экстрагировали хлор-

формы 5

x

20 мл, экстракт промывали

10%

раствором Na2S04 в 5% серной кислоте, затем

10%

раствором

карбоната калия и осушенного

сульфатом магния. Хлороформ

удаляли под вакуумом и полученный 2H-

имидазол-1-оксид

lTMI0

очищали сублидирующим соединением в вакууме (8 мм рт. Ст., 50 ° C), получая 3

г

. (50%) бесцветного гигроскопичного твердого вещества M.п.

34

+

36 ° C,

ИК

Спектр

, измеренный на спектрофотометре Specord M20

в CCl ,,

C

=

1%, 1

=

мм ,

v

(см-I): 3110 (HC = NO), 2230, 2120 (CD,), 1580,

1480

(C

=

N).

Масс-спектр, м / z

(YO):

137 (3,13),

136 (44.13), 135 (27,76), 134 (10,05), 133 (2,63), 132

(0,53).

Free Radic Res Загружено с сайта informahealthcare.com Университетом Вандербильта 18.12.13.

Только для личного использования.

Как антиоксидантная активность 1-гидрокси-2,5-дигидро-1H-имидазолов коррелирует со стабильностью гибридных феноксил-нитроксидов

2.2. Антирадикальная активность 1-гидрокси-2,5-дигидроимидазола

20 и 2,5-диарил-4H-имидазола 3-оксида 21 Производные

Сравнительный анализ антирадикальной активности (ARA) 27 синтезированных производных имидазола 20–21 проводили в модельной системе инициированного азобисизобутиронитрилом (AIBN) окисления кумола при 60 ° C.Окисление алифатических и ароматических углеводородных производных, полимеров и липидов молекулярным кислородом представляет собой радикально-цепной процесс, протекающий по гидропероксидному механизму, который можно описать с помощью реакций (0) — (6) (дополнительные материалы, схема S2) . Взаимодействие фенольных антиоксидантов с пероксидными радикалами окисляемого субстрата (схема S2, уравнение (1)) является основным этапом, определяющим способность фенольных соединений (ArO-H) ингибировать процесс цепного окисления.В отличие от пероксидного радикала RO 2 феноксильный радикал ArO , образующийся в реакции (7), неактивен в процессе удлинения цепи; следовательно, присутствие ArO-H значительно замедляет окисление субстрата. Таким образом, константа скорости ( k 7 ) реакции между антиоксидантом (АО) и пероксидными радикалами является одной из основных характеристик эффективности ингибитора. Поэтому в качестве количественных характеристик ARA были выбраны k 7 , а также стехиометрические коэффициенты ингибирования f , численно равные среднему количеству концевых цепей окисления на феноксильную группу ингибитора.

Согласно полученным данным (), все исследованные соединения обладали выраженной ингибирующей активностью в отношении окисления кумола. Более того, разные группы соединений показали разные значения коэффициента ингибирования f , а также константы скорости k 7 .

Таблица 2

Количественные характеристики ARA производных имидазола 20 и 21 при инициированном окислении кумола (60 ° C) *.

Состав R 3 R 1 R 2 f k 7 × 10 −4 ,
M −1 c −1
20a H Me Me 3.9 ± 0,3 5,1 ± 0,8
20b H Me Cy 4,5 ± 0,5 5,0 ± 1,2
20c H i -Pr i -Pr 4,0 ± 0,1 4,5 ± 0,1
20d H Cy Cy 4,4 ± 0,1 5,0 ± 0,8
20e H т -Bu t -Bu 3.2 ± 0,3 4,0 ± 0,3
20f F Me Me 4,1 ± 0,1 4,9 ± 0,4
20 г F Me Cy 4,7 ± 0,2 5,6 ± 0,6
20ч F i -Pr i -Pr 4,5 ± 0,1 4,5 ± 0,3
20j F t -Bu t -Bu 2.8 ± 0,3 4,7 ± 0,8
20к Br Me Me 4,44 ± 0,02 6,4 ± 0,1
20л Br Me Cy 4,83 ± 0,02 4,1 ± 0,5
20 м Br i -Pr i -Pr 4,5 ± 0,1 3,7 ± 0,1
20н Br Cy Cy 4.7 ± 0,2 5,1 ± 0,9
20o Br т -Bu t -Bu 3,2 ± 0,2 4,0 ± 0,2
21a H Me Me 2,1 ± 0,1 6,0 ± 0,6
21b H Me Cy 2,05 ± 0,02 6,0 ± 0,6
21c H i -Pr i -Pr 2.1 ± 0,1 5,1 ± 0,5
21e H t -Bu t -Bu 1,9 ± 0,2 4,1 ± 0,7
21f F Me Me 2,11 ± 0,04 4,9 ± 0,2
21 г F Me Cy 2,1 ± 0,1 6,6 ± 0,9
21ч F i -Pr i -Pr 2.1 ± 0,1 5,5 ± 0,7
21j F t -Bu t -Bu 1,9 ± 0,2 3,9 ± 0,3
21k Br Me Me 2,4 ± 0,1 5,5 ± 0,4
21л Br Me CyH 2,3 ± 0,1 5,2 ± 0,4
21 мес. Br i -Pr i -Pr 2.34 ± 0,04 4,3 ± 0,4
21n Br Cy Cy 2,5 ± 0,1 5,9 ± 0,9
21o Br t -Bu t -Bu 2,0 ± 0,2 3,8 ± 0,1

Таким образом, для 2,5-дигидроимидазолов 20 3 коэффициент ингибирования составил От 2,8 до 4,8, но 4 H -имидазол-3-оксиды 21 характеризовались более низкими значениями f (1.9–2,5) в тех же экспериментальных условиях.

Известно, что значение f , экспериментально определенное в условиях инициированного окисления, близко к 2 для большинства 2,4,6-триалкилфенолов [50], что соответствует количественному превращению фенолов (ArO-H) в феноксилы (ArO ) по уравнению (1) (схема S2) с последующим превращением последних в молекулярные продукты по уравнению (2) (схема S2):

ArO-H + RO 2 → ROOH + ArO

(1)

ArO + RO 2 → молекулярные продукты

(2)

. наблюдалась природа орто -заместителей в гидроксиарильной части 2,5-дигидроимидазолов 20 .Действительно, соединения 20e , j , o с ди- трет -бутил орто -заместителями рядом с фенольным гидроксилом характеризовались более низкими значениями f (от 2,8 до 3,2), чем их аналоги, содержащие метил. , изопропил и циклогексил как орто -заместители, имеющие f -значения от 3,9 до 4,9 ().

Поскольку f -значения соединений 20a, f, k с наименее объемными метильными орто -заместителями не превышали таковые для изопропиловых и циклогексилзамещенных аналогов, можно предположить, что для проявления высоких f -значений в ряду 2,5-дигидроимидазолов, наличие орто- -алкильных заместителей с бензильными атомами водорода имеет решающее значение.Другими словами, в случае трет--бутилзамещенного 20e, j, o окисление гидроксиарильного фрагмента прекращалось на стадии образования феноксильного радикала, тогда как для метил-, изопропил- и циклогексил-замещенного производных, взаимодействие с перекисными радикалами было более глубоким, приводя к образованию замещенных орто -метиленхинонов. Более того, 1-гидрокси-2,5-дигидроимидазолы 20 могут разрушать цепи окисления посредством реакции с участием N -гидроксигрупп.Образующийся нитроксил, по-видимому, не обладает ингибирующей активностью. Это предположение подтверждается установленным фактом, что 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (ТЕМПОЛ) не ингибирует инициированное окисление кумола [51]. Наконец, еще один антирадикальный центр в 20 , очевидно, представляет собой атом водорода в положении C-2 имидазольного кольца. Легкость разрыва соответствующей связи CH обусловлена ​​стабильностью образующегося C -центрированного радикала, содержащего протяженную сопряженную систему, охватывающую оба арильных заместителя имидазольного кольца и обеспечивающую эффективную делокализацию спиновой плотности неспаренного электрона. .Рекомбинация пероксидного радикала с радикалом с центром C разрывает другую цепь окисления и приводит к конечному продукту. Соответственно, в реакции с пероксидными радикалами одна молекула 2,5-дигидроимидазола 20 может разорвать не более пяти цепей окисления, превратившись предположительно в 3-имидазолин-1-оксил 30 (схема 6).

Экспериментально полученные значения f для 2,5-дигидроимидазолов 20g , l , n составили 4.7–4,8 соответственно, что хорошо согласуется с приведенными выше рассуждениями. Наиболее вероятными конечными продуктами окисления соединений 20e , j , o являются соответствующие стабильные HPN 22 , содержащие фрагмент, конъюгированный с хинонметидом. Преобразование из 20e в 22e соответствует разрыву 3 цепей окисления, что хорошо согласуется с полученными значениями f для 20e , 20j и 20o (2.От 8 ± 0,3 до 3,2 ± 0,3).

Использование 4 H -имидазол-3-оксидных производных 21 в качестве АО по сравнению с 2,5-дигидроимидазолами 20 в тех же экспериментальных условиях вызывало менее продолжительное ингибирование окисления кумола. Действительно, значения f для 21 находились в диапазоне от 1,9 до 2,5, где, как и для соединений 20 , производных 21e , 21j и 21o с di- tert — Бутилзамещенная гидроксиарильная часть характеризовалась более низкими значениями f , равными 1.9–2.0. В то же время у метил-, изопропил- и циклогексилзамещенных аналогов f -значения от 2,05 до 2,5.

Молекулы 4 H -имидазол-3-оксида 21 содержат два антирадикальных центра: гидроксиарильную часть и нитронную группу соответственно. Можно предположить, что гидроксиарильная группа в 21 , несущая орто -заместителей с бензильными атомами водорода, может претерпевать превращения, аналогичные таковым для 2,5-дигидроимидазолов 20 , прерывая две цепи окисления и последовательно превращаясь в соответствующий феноксил. радикалы, а затем в орто -метиленхиноны.С другой стороны, нитроны также способны разрывать цепочки окисления за счет присоединения активных радикалов к двойной связи с образованием стабильных нитроксильных радикалов [52], что в случае 21 приводит к аналогичному парамагнитному продукту 30 . Следовательно, ожидается, что 4 H -имидазол-3-оксиды 21 , несущие частично экранированные гидроксиарильные заместители, могут прервать самое большее три цепи окисления. Это представление хорошо согласуется с экспериментально полученными данными для этого ряда соединений 21k – n : коэффициент f достиг 2.5, что близко к 3,0.

Соединения 20 и 21 содержат несколько реакционных центров, способных взаимодействовать с радикалами пероксида кумола, но только один из них — 3,5-диалкил-4-гидроксифенильный фрагмент — является общим для обоих типов молекул. Поскольку значительных различий в значениях k 7 , характеризующих соответствующие пары соединений, 2,5-дигидроимидазол 20 и 4 H -имидазол 3-оксид 21 рядов не наблюдалось, мы предположили, что экспериментально полученные значения k 7 () относятся к 3,5-диалкил-4-гидроксифенильным частям этих соединений.

Известно [50], что реакционная способность орто -диалкилзамещенных фенолов по отношению к активным радикалам зависит, с одной стороны, от стерических препятствий, создаваемых орто -заместителями для атаки связи ArO-H (что на эффективный объем орто -заместителей), и, с другой стороны, на энергию связи ArO-H, которая уменьшается по мере увеличения электронодонорной способности орто -заместителей. Эти факторы независимы, что часто затрудняет количественную оценку влияния алкильных заместителей на значение k 7 .Ранее было показано, что орто -ди- трет -бутилзамещенные фенолы по величине k 7 уступают своим аналогам, содержащим n -алкил и втор. -алкил орто -заместители. По литературным данным, k 7 значения 2,4,6-триалкилзамещенных фенолов составляют 2,4 × 10 4 до 1,6 × 10 5 M −1 с −1 в условиях инициированного окисления кумола при 60 ° С.При этом 2,6-ди- трет -бутилфенолы характеризовались наименьшими значениями k 7 , что в 5-7 раз меньше, чем у их аналогов с диметилом и дициклогексилом орто -замещением [ 53].

Измеренные значения k 7 для исследуемых имидазольных производных 20 и 21 также менялись в зависимости от природы алкильных орто -заместителей; однако различия в полученных значениях были гораздо менее выраженными.В частности, для ряда 2,5-дигидроимидазолов 20 соединения с трет--бутильными заместителями характеризовались значениями k 7 , равными (4.0–4.7) × 10 4 M −1 с −1 , и самые высокие значения k 7 были обнаружены для диметилзамещенных производных 20a , 20f и 20k : 4,9 × 10 4 от до 6,4 × 10 4 M −1 с −1 .Аналогичная тенденция наблюдалась и для 4 H -имидазолов 21 (). Таким образом, наличие 3,5-диалкил-4-гидроксифенильного фрагмента у атома C-2 имидазольного кольца в 20 и 21 вызывает нивелирование различий в значениях k 7 , характеризующих ARA ArO-H с орто- -заместителями различной природы. Наличие или отсутствие атома галогена в 4 (5) -положении гетероцикла не повлияло на экспериментально определенные значения константы k 7 , скорее всего, из-за значительной удаленности функциональной группы от активной центр фенольной части.

2.3. Получение и исследование методом ЭПР новых гибридных феноксил-нитроксидов

22

Недавно мы опубликовали подробное исследование внутри- и межмолекулярных магнитных свойств HPN, содержащих алифатический, ароматический и гетероароматический заместитель у атома углерода C-4 (5). гетероциклического кольца, чтобы показать их полезность в качестве новых строительных блоков для молекулярных магнитных материалов [35]. Чтобы продолжить подробный анализ магнитных свойств этого нового класса органических радикалов для их дальнейшего потенциального применения в магнитохимии, мы исследовали в настоящем исследовании, как структурные особенности молекулы, в частности, природа заместителей, примыкающих к фенольной группе, может повлиять на стабильность и электронные свойства стойких HPN 22 () с помощью спектроскопии ЭПР непрерывных волн (CW) в X-диапазоне и расчетов теории функционала плотности (DFT).

Химическая структура ХПН 22a – o.

HPN 22a – o были получены путем окисления 3-оксидных производных 4 H -имидазола 21a – o диоксидом свинца в разбавленных растворах толуола (подробности см. В экспериментальной части). Соответствующие спектры ЭПР регистрировали после фильтрации окислителя и последующей деоксигенации полученных растворов радикалов. Спектры 22a – d и 22e , j , o представлены в и, соответственно; все остальные спектры можно найти в дополнительных материалах.Наблюдаемые спектры представляют собой сложные картины при g iso = от 2,0049 до 2,0063, которые могут быть хорошо воспроизведены с учетом констант сверхтонкого расщепления (hfs) двух неэквивалентных ядер азота (N 1 и N 3 ), два несколько разные феноксильные протоны (H 2 и H 6 ) и протоны алкильных заместителей у α, α’-атомов углерода феноксильной группы. Параметры моделирования перечислены в. Наблюдаемые константы hfs варьировались в следующих пределах: A N1 = 0.343–0,550 мТл, A N3 = 0,042–0,064 мТл, A h3, H6 = 0,066–0,312 мТл и A H-R1R2 = 0,150–0,767 мТл, в соответствии с квантово-химическими расчетами, представленными ниже.

Спектры ЭПР, записанные для разбавленных и бескислородных растворов HPN в толуоле при 295 K: ( a ) 22a , ( b ) 22b , ( c ) 22c и ( d ) 22д . Черная кривая: экспериментальные спектры; красная кривая: смоделированные спектры с параметрами, указанными в.

Спектры ЭПР, полученные для разбавленных и бескислородных растворов HPN в толуоле при 295 K: ( a ) 22e , ( b ) 22j и ( c ) 22o .

Таблица 3

Параметры ЭПР, использованные для спектрального моделирования 22a – o . [R 2h ] / [R o ]: относительная доля HPN, которые выжили после выдерживания раствора радикала в течение 2 часов в атмосфере аргона.

9132 91 22i 22o
HPN g iso A N1 , mT A N3 , mT A h3 , mT A 903 Me) , mT A H (Cy) , mT A H (i-Pr) , mT A F , mT [R 2h ] / [R o ]
22a 2.0049 0,343 0,045 0,216 0,100 0,767 0,85
0,612
22b 2,0059 0,437 0,042 0,150 0,132 0,534 0,256 0,46
22c 2,0063 0.539 0,066 0,265 0,265 0,150 0,77
0,150
22d 2,0063 0,536 0,062 0,247 0,247 0,163 0,75
0,163
0,163
22e 2,0059 0.550 0,062 0,163 0,155 1
22f 2,0049 0,377 0,051 0,312 0,100 0,775 0,83
0,64
0,64 22 г 2,0059 0,439 0,042 0.160 0,130 0,529 0,258 0,51
22ч 2,0063 0,541 0,064 0,267 0,267 0,155 0,81
0,155
2,0063 0,539 0,060 0,249 0.249 0,161 0,79
0,161
22j 2,0059 0,552 0,061 0,166 0,152 0,043 1
22k 2,0049 0,358 0,049 0,225 0,066 0,747 0.81
0,656
22l 2,0059 0,439 0,042 0,155 0,133 0,529 0,260 0,43
22 мес. 2,0064 0,538 0,065 0,263 0,263 0,156 0,67
0.156
22n 2,0063 0,541 0,071 0,258 0,258 0,162 0,68
0,14
0,14
2,0059 0,548 0,063 0,163 0,158 1

Следует отметить структуру заместителей Положения феноксильного фрагмента существенно влияют на распределение спиновой плотности в феноксилнитроксидной части (синий на рисунке).Следовательно, основная часть спиновой плотности в гибридных радикалах 22a , f , k с первичными алкильными группами (R 1,2 = CH 3 ) локализована на метильных фрагментах. Действительно, наблюдаемые константы hfs метильных протонов вдвое превышают константу hfs ядер азота нитроксильных групп. При замене заместителей у С-3,5 феноксильного кольца на третичные алкильные группы (соединения 22b – d , g – i , l – n ) константы hfs атома водорода метина циклогексильного или изопропильного заместителя уменьшается 3.В 5 раз по сравнению с таковыми для метилзамещенных аналогов и, следовательно, они становятся в 2–3 раза меньше константы hfs ядра азота нитроксильной части и в 1,5 раза меньше константы hfs феноксильные протоны H 2,6 . Это связано с наличием нескольких конформационных изомеров этих радикалов с различным распределением спиновой плотности, которые существуют в равновесии в их разбавленных растворах, и поэтому наблюдаемые спектры являются суперпозицией спектров этих конформеров.

Из-за отсутствия протонов у α, α′-атомов углерода радикалы с трет--бутильными заместителями R 1 и R 2 (соединения 22e , j , o ) имеют hfs константы только двух неэквивалентных ядер азота гетероцикла и двух неэквивалентных протонов H 2,6 (). Кроме того, удалось оценить небольшую константу hfs ядра фтора для радикала 22j . Более того, небольшие различия в химической структуре соединений 22e , j , o привели к изменению их спектров ЭПР и, таким образом, позволили проанализировать, как заместитель R 3 (H, F, Br) влияет на спиновую плотность. распределение внутри боковой части молекул.Тем не менее, сравнение констант hfs этих радикалов показало, что в целом карта распределения спиновой плотности изменилась незначительно. Таким образом, константы hfs 22e , j , o изменяются в следующих пределах: A N1 = 0,548–0,552 мТл, A N3 = 0,061–0,063 мТл, A h3 = 0,163 –0,166 мТл и A H6 = 0,152–0,158 мТл. Полученные данные хорошо согласуются с теоретическими расчетами, описанными ниже.

Чтобы дополнительно подтвердить нашу интерпретацию спектров ЭПР HPN 22a – e , j , o , мы рассчитали их константы hfs методом DFT / UB3LYP / 6-31G (d). Модель проводникового поляризуемого континуума (CPCM) (растворитель: толуол) использовалась для учета эффекта растворителя. Результаты расчетов перечислены и представлены в дополнительных материалах (рисунки S1 – S5). В целом данные расчета качественно коррелировали с данными, полученными при моделировании экспериментальных спектров.Как показано на рисунке S1, существует констант hfs только двух протонов метильных групп у α, α’-атомов углерода феноксильной части, которые расположены вне плоскости ароматического кольца. Понятно, что в растворе из-за свободного вращения этой группы будет наблюдаться среднее значение этих констант. Это значение, рассчитанное как среднее арифметическое констант трех протонов, приведено в. Подобные закономерности наблюдались для HPN 22b , c , d , содержащих циклогексильные и изопропильные группы (Фигуры S2 – S4) и существующих в растворах как равновесные конформационные изомеры (ротамеры).Для тех конформеров, у которых метиновый протон в циклогексановом или изопропильном фрагменте расположен в плоскости феноксильного кольца, его константа hfs значительно меньше, чем когда протон расположен вне плоскости. Метод расчета, использованный в данной работе, не позволяет оценить мольное соотношение конформеров в смеси; следовательно, константы hfs , перечисленные в, были рассчитаны исходя из предположения, что конформеры существуют в смеси в эквимолярном соотношении.

Таблица 4

Параметры ЭПР для HPN 22a – o , рассчитанные на уровне теории UB3LYP / 6-31G (d); влияние растворителя учитывалось с помощью модели CPCM (растворитель: толуол).

HPN A N1 , mT A N3 , mT A h3 , mT A H6 , mT A A H (Cy) , mT A H (i-Pr) , mT A F , mT
22a 0.526 0,110 0,249 0,232 0,425
0,462
22b 0,523 0,110 0,231 0,247 0,459 0,243
22c 0,519 0,110 0,233 0,250 0.125
0,134
22d 0,522 0,110 0,231 0,247 0,179
0,194
22e 0,525 0,109 0,228 0,246
22j 0.526 0,110 0,228 0,246 -0,122
22o 0,522 0,113 0,232 0,249

Как упоминалось выше, спектры ЭПР 22e , немного отличаются от 22e , . Соответствующие квантово-химические расчеты были выполнены для исследования того, как заместитель R 3 (H, F, Br) влияет на распределение спиновой плотности в боковой части молекулы HPN.Населенности спинов атомов Малликена для 22e , j , o представлены в. Расчетами подтверждено, что происхождение заместителя не оказывает существенного влияния на распределение спиновой плотности, что согласуется с данными, полученными при анализе их спектров ЭПР. Расчетные плотности спинов на ароматическом кольце варьируются в диапазоне от -0,023 до -0,025 для орто — и пара -углеродов и 0,012-0,013 для мета -углеродов, соответственно; однако знак константы hfs меняется при замене атома водорода на атом галогена.Последнее может быть важно для исследования магнитных свойств этих соединений в кристалле, поскольку при определенной взаимной ориентации молекул знак соответствующего межмолекулярного магнитного взаимодействия может изменяться.

Населенности спинов атомов Малликена для ( a ) 22e , ( b ) 22j , ( c ) 22o , рассчитанные на уровне теории UB3LYP / 6-31G (d).

Термодинамическая стабильность органических радикалов (от устойчивости в растворе до высокой устойчивости в кристаллическом состоянии) является важным параметром для любого их применения в химии магнитных и электроактивных материалов; Поэтому мы провели свою сравнительную оценку для серии HPN 22 .Спектры ЭПР разбавленных толуольных растворов феноксил-нитроксидов 22a – o регистрировали сразу после образования соответствующего радикала и после выдержки раствора в течение 1 ч при 295 K в атмосфере Ar. Выявлено, что соединения 22a – d , f – i , k – n , содержащие аналогичные первичные или третичные заместители при атомах C-3 (5) феноксильного кольца, устойчивы и существуют в растворе в течение нескольких часов. Наименее стабильными оказались радикалы 22b , g , l с асимметричными заместителями: метильной и циклогексильной группами.Действительно, после инкубации их раствора в течение 1 ч осталась только половина исходного количества радикала. Неожиданно оказалось, что феноксил-нитроксиды 22a , f , k с двумя метильными группами в феноксильном фрагменте были сопоставимы по стабильности с 22c , d , h , i , m , n , содержащий изопропиловый и циклогексильный заместители в одинаковых положениях. Тем не менее, измерение кинетики разложения этих соединений было сложной задачей, поскольку спектры ЭПР этих соединений представляют собой суперпозицию двух спектров: спектра HPN ( 22a , f , k ) и спектра парамагнитных продукт его распада: нитроксильный радикал неизвестной структуры, вклад которого весьма значителен ().Соотношение интенсивностей этих двух спектров зависит от времени, поскольку неизвестный радикал постепенно превращается в диамагнитные продукты. В случае HPN 22c , d , h , i , m , n вклад парамагнитной примеси невелик и может не учитываться при анализе кинетики их разложения.

Зависящий от времени спектр ЭПР, записанный для разбавленного и бескислородного раствора HPN 22a в PhMe: ( a , d ) сразу после образования радикала; ( b , e ) через 1 час после образования радикала; ( c , f ) 2 ч после образования радикала.На рисунке показаны спектры, нормализованные до максимума по оси y ( a , b ), а также ненормированные спектры ( d f ).

Соответственно, спектры разбавленных растворов толуола 22c , d регистрировали каждые 10 мин в течение 4 ч. Двойные интегралы этих спектров были вычислены для оценки концентраций парамагнитных соединений в растворах. Полученные кинетические кривые представлены в.Читатели могут видеть, что радикалы разлагаются по кинетике первого порядка примерно с той же скоростью: константы скорости оказались равными 1,2 · 10 −4 с −1 . Радикалы 22e , j , k с четвертичными заместителями в феноксильном фрагменте являются довольно стабильными соединениями. Их можно изолировать как твердые частицы и хранить без изменений в течение длительного времени в условиях окружающей среды.

Кинетика разложения HPN 22c и 22d в разбавленных и бескислородных растворах толуола.

Попытки окислить 4 H -имидазол-3-оксиды 21p – s , содержащие пара- -гидроксигруппу в арильном заместителе при атоме C-5 (R 3 = OH), не привели к формирование соответствующих стойких HPN 22p – s . Причина, возможно, кроется в быстром восстановлении образовавшегося парамагнитного центра в результате его межмолекулярного взаимодействия с лабильной фенольной группой.

Несовершенный остеогенез | Nature Reviews Праймеры для болезней

  • 1

    Marini, J.К. и др. . Консорциум мутаций несовершенного остеогенеза в спиральном домене коллагена типа I: области, богатые летальными мутациями, совпадают с сайтами связывания коллагена для интегринов и протеогликанов. Гум. Мутат. 28 , 209–221 (2007). Статья, которая обеспечивает наилучшую корреляцию генотип-фенотип для мутаций коллагена.

    Google Scholar

  • 2

    Марини, Дж. К. в Учебник по педиатрии Нельсона (ред. Клигман, Р.М., Стэнтон, Б., Сент-Джем, Дж., Шор, Н. и Берман, Р. Э.) 2437–2440 (Elsevier Health Sciences, 2011).

    Google Scholar

  • 3

    Канг Х., Ариал А.С. и Марини Дж. С. Несовершенный остеогенез: новые гены раскрывают новые механизмы дисплазии костей. Transl Res. 181 , 27–48 (2017).

    Google Scholar

  • 4

    Форлино А. и Марини Дж.C. Несовершенный остеогенез. Ланцет 387 , 1657–1671 (2016). Современный обзор генетики несовершенного остеогенеза.

    Google Scholar

  • 5

    Ориоли, И. М., Кастилья, Э. Э. и Барбоса-Нето, Дж. Г. Показатели распространенности скелетных дисплазий при рождении. J. Med. Genet. 23 , 328–332 (1986).

    Google Scholar

  • 6

    Стивенсон Д.А., Кэри, Дж. К., Бирн, Дж. Л., Срисухумборнчай, С. и Фельдкамп, М. Л. Анализ скелетных дисплазий у населения Юты. Am. J. Med. Genet. А 158А , 1046–1054 (2012).

    Google Scholar

  • 7

    Folkestad, L. et al. . Смертность и причины смерти у пациентов с несовершенным остеогенезом: общенациональное когортное исследование на основе регистров. J. Bone Miner. Res. 31 , 2159–2166 (2016).

    Google Scholar

  • 8

    Куурила К., Кайтила И., Йоханссон Р. и Гренман Р. Потеря слуха у взрослых финнов с несовершенным остеогенезом: общенациональное исследование. Ann. Отол. Ринол. Ларингол. 111 , 939–946 (2002).

    Google Scholar

  • 9

    Бардаи, Г., Моффатт, П., Глорье, Ф. Х. и Раух, Ф. Анализ последовательности ДНК у 598 человек с клиническим диагнозом несовершенного остеогенеза: диагностическая ценность и спектр мутаций. Osteoporos Int. 27 , 3607–3613 (2016).

    Google Scholar

  • 10

    Уорд, Л. и др. . Несовершенный остеогенез VII типа: аутосомно-рецессивная форма болезни хрупких костей. Кость 31 , 12–18 (2002).

    Google Scholar

  • 11

    Cabral, W. A. ​​ et al. . Мутация-основатель в LEPRE1, переносимая 1.5% западноафриканцев и 0,4% афроамериканцев вызывают летальный рецессивный несовершенный остеогенез. Genet. Med. 14 , 543–551 (2012).

    Google Scholar

  • 12

    Курт-Сукур, Э. Д., Симсек-Кипер, П. О., Утине, Г. Э., Бодуроглу, К. и Аланай, Ю. Опыт регистрации скелетной дисплазии в Турции: пятилетний ретроспективный анализ. Am. J. Med. Genet. А 167А , 2065–2074 (2015).

    Google Scholar

  • 13

    Морелло, Р. и др. . CRTAP необходим для пролил-3-гидроксилирования, а мутации вызывают несовершенный рецессивный остеогенез. Ячейка 127 , 291–304 (2006).

    Google Scholar

  • 14

    Володарский, М. и др. . Делеционная мутация в TMEM38B, связанная с аутосомно-рецессивным несовершенным остеогенезом. Гум. Мутат. 34 , 582–586 (2013).

    Google Scholar

  • 15

    Аланай, Ю. и др. . Мутации в гене, кодирующем белок RER FKBP65, вызывают аутосомно-рецессивный несовершенный остеогенез. Am. J. Hum. Genet. 86 , 551–559 (2010).

    Google Scholar

  • 16

    Пайотт С.М. и др. . Мутации WNT1 в семьях с умеренно тяжелым и прогрессирующим рецессивным несовершенным остеогенезом. Am. J. Hum. Genet. 92 , 590–597 (2013).

    Google Scholar

  • 17

    Ishikawa, Y. & Bachinger, H.P. Молекулярный ансамбль в RER для созревания проколлагена. Biochim. Биофиз. Acta 1833 , 2479–2491 (2013). Исчерпывающее резюме биохимии коллагена.

    Google Scholar

  • 18

    Мюллюхарью, Дж.& Кивирикко, К. И. Коллагены, модифицирующие ферменты и их мутации у людей, мух и червей. Trends Genet. 20 , 33–43 (2004).

    Google Scholar

  • 19

    Вранка, Дж. А., Сакаи, Л. Ю. и Бахингер, Х. П. Пролил-3-гидроксилаза 1, характеристика ферментов и идентификация нового семейства ферментов. J. Biol. Chem. 279 , 23615–23621 (2004).

    Google Scholar

  • 20

    Вайс, М.А. и др. . Расположение остатков 3-гидроксипролина в типах коллагена I, II, III и V / XI предполагает их роль в супрамолекулярной сборке фибрилл. J. Biol. Chem. 285 , 2580–2590 (2010).

    Google Scholar

  • 21

    Форлино А., Кабрал В. А., Барнс А. М. и Марини Дж. К. Новые взгляды на несовершенный остеогенез. Нат. Rev. Endocrinol. 7 , 540–557 (2011).

    Google Scholar

  • 22

    Хадсон, Д.М., Ким, Л. С., Вейс, М., Кон, Д. Х. и Эйр, Д. Р. Связывающие свойства коллагена типа I пептидил-3-гидроксипролином предполагают его функцию в супрамолекулярной сборке фибрилл. Биохимия 51 , 2417–2424 (2012). Тщательная гипотеза о роли пролил-3-гидроксилирования.

    Google Scholar

  • 23

    Ishikawa, Y., Wirz, J., Vranka, J. A., Nagata, K. & Bachinger, H.P. Биохимическая характеристика комплекса пролил-3-гидроксилаза 1 · хрящ-ассоциированный белок · циклофилин B. J. Biol. Chem. 284 , 17641–17647 (2009).

    Google Scholar

  • 24

    Цзэн Б. и др. . Куриный FK506-связывающий белок, FKBP65, член семейства FKBP пептидилпролил цис-транс-изомераз , только частично ингибируется FK506. Biochem. J. 330 , 109–114 (1998).

    Google Scholar

  • 25

    Сага, С., Nagata, K., Chen, W. T. & Yamada, K. M. pH-зависимая функция, очистка и внутриклеточное расположение основного коллагенсвязывающего гликопротеина. J. Cell Biol. 105 , 517–527 (1987).

    Google Scholar

  • 26

    Сато М., Хираёши К., Йокота С., Хосокава Н. и Нагата К. Внутриклеточное взаимодействие коллаген-специфического стрессового белка HSP47 с вновь синтезированным проколлагеном. J. Cell Biol. 133 , 469–483 (1996).

    Google Scholar

  • 27

    Томсон, К. А. и Анантанараянан, В. С. Структурно-функциональные исследования hsp47: pH-зависимое ингибирование образования коллагеновых фибрилл in vitro . Biochem. J. 349 , 877–883 (2000).

    Google Scholar

  • 28

    Силленс, Д. О., Римоин, Д. Л., Дэнкс, Д.М. Клиническая изменчивость несовершенного остеогенеза — переменная экспрессия или генетическая гетерогенность. Врожденные дефекты Ориг. Искусство. Сер. 15 , 113–129 (1979).

    Google Scholar

  • 29

    Исида, Ю. и др. . Аутофагическое устранение неправильно свернутых агрегатов проколлагена в эндоплазматическом ретикулуме как средство защиты клеток. Мол. Биол. Ячейка 20 , 2744–2754 (2009).

    Google Scholar

  • 30

    Форлино, А. и др. . Дифференциальная экспрессия как внеклеточных, так и внутриклеточных белков участвует в летальных или нелетальных фенотипических вариациях BrtlIV, мышиной модели несовершенного остеогенеза. Протеомика 7 , 1877–1891 (2007).

    Google Scholar

  • 31

    Бьянки, Л. и др. . Дифференциальный ответ на внутриклеточный стресс в коже мышей несовершенного остеогенеза Brtl с летальным и нелетальным фенотипом: протеомный подход. J. Proteomics 75 , 4717–4733 (2012).

    Google Scholar

  • 32

    Джоя, Р. и др. . Нарушение остеобластогенеза на мышиной модели доминантного несовершенного остеогенеза: новая мишень для фармакологической терапии несовершенного остеогенеза. Стволовые клетки 30 , 1465–1476 (2012). Статья, описывающая дефектное развитие остеобластов как часть патофизиологии несовершенного остеогенеза.

    Google Scholar

  • 33

    Chu, M. & Prockop, DJ in Connective Tissue and Its Heritage Disorders: Molecular, Genetic and Medical Aspects 2nd edn (eds Royce, PM & Steinmann, B.) 223–248 (Wiley-Liss , 2002).

    Google Scholar

  • 34

    Symoens, S. и др. . Дефекты проколлагена C-пропептида I типа: изучение корреляции генотип-фенотип и прогностическая роль кристаллической структуры. Гум. Мутат. 35 , 1330–1341 (2014).

    Google Scholar

  • 35

    Кабрал, В. А. и др. . Мутация дупликации триплета коллагена типа I при летальном несовершенном остеогенезе сдвигает регистр альфа-цепей по всей спирали и нарушает включение мутантных спиралей в фибриллы и внеклеточный матрикс. J. Biol. Chem. 278 , 10006–10012 (2003).

    Google Scholar

  • 36

    Суини, С.М. и др. . Домены взаимодействия клеток-кандидатов и матрикса на фибриллах коллагена, преобладающем белке позвоночных. J. Biol. Chem. 283 , 21187–21197 (2008).

    Google Scholar

  • 37

    Оргел, Дж. П., Сан-Антонио, Дж. Д. и Антипова, О. Молекулярное и структурное картирование взаимодействий коллагеновых фибрилл. Подключиться. Tissue Res. 52 , 2–17 (2011).

    Google Scholar

  • 38

    Канти, Э.Г. и Кадлер, К. Е. Транспортировка, процессинг и фибриллогенез проколлагена. J. Cell Sci. 118 , 1341–1353 (2005).

    Google Scholar

  • 39

    Кабрал, В. А. и др. . Мутации около амино-конца коллагена альфа1 (I) вызывают комбинированный несовершенный остеогенез / синдром Элерса-Данлоса за счет вмешательства в процессинг N-пропептида. J. Biol. Chem. 280 , 19259–19269 (2005). Статья, в которой описывается механизм несовершенного остеогенеза в результате дефектов расщепления N-пропептида коллагена.

    Google Scholar

  • 40

    Malfait, F. и др. . Спиральные мутации в коллагене I типа, которые влияют на процессинг аминопропептида, приводят к синдрому несовершенного остеогенеза / синдрома Элерса-Данлоса. Orphanet J. Rare Dis. 8 , 78 (2013).

    Google Scholar

  • 41

    Уистнер, М. и др. . Ингибирующее действие пептидов проколлагена на биосинтез коллагена в культурах фибробластов. J. Biol. Chem. 254 , 7016–7023 (1979).

    Google Scholar

  • 42

    Оганесян А. и др. . Nh3-концевой пропептид проколлагена типа I действует внутриклеточно, модулируя функцию клетки. J. Biol. Chem. 281 , 38507–38518 (2006).

    Google Scholar

  • 43

    Байерс, П. Х. и др. . Синдром Элерса-Данлоса типа VIIA и VIIB возникает в результате мутаций сплайс-соединения или геномных делеций, которые затрагивают экзон 6 в генах COL1A1 и COL1A2 коллагена типа I. Am. J. Med. Genet. 72 , 94–105 (1997).

    Google Scholar

  • 44

    Пейс, Дж. М. и др. . Дефектные С-пропептиды цепи проальфа2 (I) проколлагена I типа препятствуют сборке молекул и приводят к несовершенному остеогенезу. J. Biol. Chem. 283 , 16061–16067 (2008).

    Google Scholar

  • 45

    Канди, Т., King, A. & Byers, P.H. Новое заболевание коллагена I типа, характеризующееся высокой костной массой, дефектом минерализации и кальцификацией сухожилий. Calcif. Tissue Int. 82 , S41 (2008).

    Google Scholar

  • 46

    Мартинес-Глез, В. и др. . Идентификация мутации, вызывающей недостаточную протеолитическую активность BMP1 / mTLD при аутосомно-рецессивном несовершенном остеогенезе. Гум. Мутат. 33 , 343–350 (2012).

    Google Scholar

  • 47

    Ашарани, П. В. и др. . Ослабленная функция BMP1 нарушает остеогенез, что приводит к хрупкости костей у людей и рыбок данио. Am. J. Hum. Genet. 90 , 661–674 (2012).

    Google Scholar

  • 48

    Кесслер, Э., Такахара, К., Биниаминов, Л., Брюсель, М., Гринспен, Д. С. Костный морфогенетический протеин-1: проколлагеновая С-протеиназа I типа. Science 271 , 360–362 (1996).

    Google Scholar

  • 49

    Li, S. W. и др. . С-протеиназа, которая перерабатывает проколлагены в фибриллярные коллагены, идентична белку, ранее идентифицированному как костный морфогенный белок-1. Proc. Natl Acad. Sci. США 93 , 5127–5130 (1996).

    Google Scholar

  • 50

    Паппано, В.Н., Стейглиц, Б. М., Скотт, И. С., Кин, Д. Р. и Гринспен, Д. С. Использование дважды гомозиготных нулевых мышей по Bmp1 / Tll1 и протеомики для идентификации и проверки in vivo субстратов костного морфогенетического белка 1 / толлоид-подобных металлопротеиназ. Мол. Клетка. Биол. 23 , 4428–4438 (2003).

    Google Scholar

  • 51

    Imamura, Y., Steiglitz, BM & Greenspan, DS Костный морфогенетический белок-1 обрабатывает Nh3-концевой пропептид, а фурин-подобная пропротеинконвертаза обрабатывает COOH-концевой пропептид про-альфа1 (V) коллагена . J. Biol. Chem. 273 , 27511–27517 (1998).

    Google Scholar

  • 52

    Узел М.И. и др. . Множественные металлопротеиназы млекопитающих, связанные с морфогенетическим протеином 1, обрабатывают пролизилоксидазу в правильном физиологическом месте и контролируют активацию лизилоксидазы в культурах фибробластов эмбрионов мыши. J. Biol. Chem. 276 , 22537–22543 (2001).

    Google Scholar

  • 53

    Syx, D. и др. . Дефектный протеолитический процессинг фибриллярных проколлагенов и продекорина из-за двуаллельных мутаций BMP1 приводит к тяжелой, прогрессирующей форме несовершенного остеогенеза. J. Bone Miner. Res. 30 , 1445–1456 (2015).

    Google Scholar

  • 54

    Скотт И.С. и др. . Костный морфогенетический белок-1 обрабатывает пробигликан. J. Biol. Chem. 275 , 30504–30511 (2000).

    Google Scholar

  • 55

    Vadon-Le Goff, S., Hulmes, D. J. и Moali, C. BMP-1 / толлоид-подобные протеиназы синхронизируют сборку матрикса с активацией фактора роста, способствуя морфогенезу и ремоделированию ткани. Matrix Biol. 44–46 , 14–23 (2015).

    Google Scholar

  • 56

    Барнс, А. М. и др. . Дефицит белка, связанного с хрящом, при несовершенном рецессивном летальном остеогенезе. N. Engl. J. Med. 355 , 2757–2764 (2006).

    Google Scholar

  • 57

    Кабрал, В. А. и др. . Дефицит пролил-3-гидроксилазы 1 вызывает рецессивное нарушение метаболизма костей, напоминающее летальный / тяжелый несовершенный остеогенез. Нат. Genet. 39 , 359–365 (2007).

    Google Scholar

  • 58

    ван Дейк, Ф. С. и др. .Мутации PPIB вызывают серьезный несовершенный остеогенез. Am. J. Hum. Genet. 85 , 521–527 (2009).

    Google Scholar

  • 59

    Чанг, В., Барнс, А. М., Кабрал, В. А., Бодурта, Дж. Н. и Марини, Дж. С. Пролил-3-гидроксилаза 1 и CRTAP взаимно стабилизируются в комплексе пролил-3-гидроксилирования коллагена эндоплазматического ретикулума. Гум. Мол. Genet. 19 , 223–234 (2010). Исследование, в котором излагается взаимосвязь взаимной защиты P3h2-CRTAP в комплексе пролил-3-гидроксилирования.

    Google Scholar

  • 60

    ван Дейк, Ф. С. и др. . Летальный / тяжелый несовершенный остеогенез в большой семье: новая гомозиготная мутация LEPRE1 и гистологические данные костей. Pediatr. Dev. Патол. 14 , 228–234 (2011).

    Google Scholar

  • 61

    Капаррос-Мартин, Дж. А. и др. . Клинический и молекулярный анализ в семьях с аутосомно-рецессивным несовершенным остеогенезом выявляет мутации в пяти генах и предлагает корреляции генотип-фенотип. Am. J. Med. Genet. А 161А , 1354–1369 (2013).

    Google Scholar

  • 62

    Стивен Дж. и др. . Мутации у пациентов с несовершенным остеогенезом из родственных индейских семей. Eur. J. Med. Genet. 58 , 21–27 (2015).

    Google Scholar

  • 63

    Pyott, S.M. и др. . Мутации в PPIB (циклофилин B) задерживают ассоциацию цепи проколлагена I типа и приводят к фенотипам перинатального летального или умеренного несовершенного остеогенеза. Гум. Мол. Genet. 20 , 1595–1609 (2011).

    Google Scholar

  • 64

    Барнс, А. М. и др. . Недостаток циклофилина B при несовершенном остеогенезе с нормальным сворачиванием коллагена. N. Engl. J. Med. 362 , 521–528 (2010).

    Google Scholar

  • 65

    Исикава Ю., Вранка Дж., Вирц Дж., Нагата К. и Бахингер Х.P. Резидентный FK506-связывающий белок грубого эндоплазматического ретикулума FKBP65 является молекулярным шапероном, который взаимодействует с коллагенами. J. Biol. Chem. 283 , 31584–31590 (2008).

    Google Scholar

  • 66

    Nagata, K. HSP47 как коллаген-специфический молекулярный шаперон: функция и экспрессия в нормальном развитии мыши. Семин. Cell Dev. Биол. 14 , 275–282 (2003).

    Google Scholar

  • 67

    Кристиансен, Х.Е. и др. . Гомозиготность по миссенс-мутации в SERPINh2, который кодирует белок шаперона коллагена HSP47, приводит к серьезному несовершенному рецессивному остеогенезу. Am. J. Hum. Genet. 86 , 389–398 (2010).

    Google Scholar

  • 68

    Lindert, U. и др. . Молекулярные последствия мутации SERPINh2 / HSP47 в естественной модели несовершенного остеогенеза у таксы. J. Biol.Chem. 290 , 17679–17689 (2015).

    Google Scholar

  • 69

    Нагай, Н. и др. . Эмбриональная летальность мышей с нокаутом молекулярного шаперона hsp47 связана с дефектами биосинтеза коллагена. J. Cell Biol. 150 , 1499–1506 (2000).

    Google Scholar

  • 70

    Исида, Ю. и др. . Коллаген I типа в Hsp47-нулевых клетках агрегирован в эндоплазматическом ретикулуме и испытывает дефицит в процессинге N-пропептида и фибриллогенезе. Мол. Биол. Ячейка 17 , 2346–2355 (2006).

    Google Scholar

  • 71

    Schwarze, U. и др. . Мутации в FKBP10, которые приводят к синдрому Брука и рецессивным формам несовершенного остеогенеза, ингибируют гидроксилирование телопептидных лизинов в костном коллагене. Гум. Мол. Genet. 22 , 1–17 (2013).

    Google Scholar

  • 72

    Келли, Б.P. и др. . Мутации в FKBP10 вызывают несовершенный рецессивный остеогенез и синдром Брука. J. Bone Miner. Res. 26 , 666–672 (2011).

    Google Scholar

  • 73

    Сетиховати, Э. Д. и др. . Новая гомозиготная делеция 5 п.н. в FKBP10 вызывает клинически синдром Брука у индонезийского пациента. Eur. J. Med. Genet. 55 , 17–21 (2012).

    Google Scholar

  • 74

    Чжоу, П. и др. . Новые мутации в FKBP10 и PLOD2 редко вызывают синдром Брука у китайских пациентов. PLoS ONE 9 , e107594 (2014).

    Google Scholar

  • 75

    Steinlein, O.K., Aichinger, E., Trucks, H. & Sander, T. Мутации в FKBP10 могут вызывать тяжелую форму изолированного несовершенного остеогенеза. BMC Med. Genet. 12 , 152 (2011).

    Google Scholar

  • 76

    Барнс, А.М. и др. . Синдром Кускоквима, рецессивное врожденное нарушение контрактуры, расширяет фенотип мутаций FKBP10. Гум. Мутат. 34 , 1279–1288 (2013).

    Google Scholar

  • 77

    Вентури, Г. и др. . Новая мутация сплайсинга в FKBP10, вызывающая несовершенный остеогенез с возможным дефектом минерализации. Кость 50 , 343–349 (2012).

    Google Scholar

  • 78

    Моравей, Х. и др. . Синдром Брука — редкий синдром хрупкости костей и контрактуры суставов и новой гомозиготной мутации FKBP10. Эндокринол. Pol. 66 , 170–174 (2015).

    Google Scholar

  • 79

    Кивирикко, К. И., Пихладжаниеми, Т. Коллагеновые гидроксилазы и протеин-дисульфидизомеразная субъединица пролил-4-гидроксилаз. Adv. Энзимол. Relat. Районы Мол. Биол. 72 , 325–398 (1998).

    Google Scholar

  • 80

    Puig-Hervas, M. T. et al. . Мутации в PLOD2 вызывают аутосомно-рецессивные нарушения соединительной ткани в фенотипическом спектре синдрома Брука — несовершенный остеогенез. Гум. Мутат. 33 , 1444–1449 (2012).

    Google Scholar

  • 81

    Ха-Винь, Р. и др. . Фенотипическая и молекулярная характеристика синдрома Брука (несовершенный остеогенез с контрактурами крупных суставов), вызванного рецессивной мутацией в PLOD2. Am. J. Med. Genet. А 131А , 115–120 (2004).

    Google Scholar

  • 82

    ван дер Слот, А. Дж. и др. . Идентификация PLOD2 как телопептида лизилгидроксилазы, важного фермента при фиброзе. J. Biol. Chem. 278 , 40967–40972 (2003).

    Google Scholar

  • 83

    Беккер, Дж. и др. . Секвенирование экзома идентифицирует усекающие мутации в человеческом SERPINF1 при аутосомно-рецессивном несовершенном остеогенезе. Am. J. Hum. Genet. 88 , 362–371 (2011).

    Google Scholar

  • 84

    Хоман, Э. П. и др. . Мутации в SERPINF1 вызывают несовершенный остеогенез типа VI. J. Bone Miner. Res. 26 , 2798–2803 (2011).

    Google Scholar

  • 85

    Акияма Т. и др. . PEDF регулирует остеокласты через остеопротегерин и RANKL. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 391 , 789–794 (2010).

    Google Scholar

  • 86

    Семлер О. и др. . Мутация в 5′-UTR IFITM5 создает стартовый кодон в рамке считывания и вызывает аутосомно-доминантный несовершенный остеогенез типа V с гиперпластической костной мозолью. Am. J. Hum. Genet. 91 , 349–357 (2012).

    Google Scholar

  • 87

    Чо Т.J. и др. . Единственная повторяющаяся мутация в 5′-UTR IFITM5 вызывает несовершенный остеогенез типа V. Am. J. Hum. Genet. 91 , 343–348 (2012).

    Google Scholar

  • 88

    Фарбер К. Р. и др. . Новая мутация IFITM5 при тяжелом атипичном несовершенном остеогенезе типа VI нарушает продукцию остеобластами фактора, происходящего из пигментного эпителия. J. Bone Miner. Res. 29 , 1402–14011 (2014).

    Google Scholar

  • 89

    Хойер-Кун, Х. и др. . Неклассическая мутация IFITM5, расположенная в кодирующей области, вызывает серьезный несовершенный остеогенез с пренатальным началом. J. Bone Miner. Res. 29 , 1387–1391 (2014).

    Google Scholar

  • 90

    Глорье, Ф. Х. и др. . Несовершенный остеогенез V типа: новая форма болезни хрупких костей. J. Bone Miner. Res. 15 , 1650–1658 (2000).

    Google Scholar

  • 91

    Глорье, Ф. Х. и др. . Несовершенный остеогенез VI типа: форма болезни хрупкой кости с дефектом минерализации. J. Bone Miner. Res. 17 , 30–38 (2002).

    Google Scholar

  • 92

    Лапунзина, П. и др. . Идентификация мутации сдвига рамки считывания в остериксе у пациента с несовершенным рецессивным остеогенезом. Am. J. Hum. Genet. 87 , 110–114 (2010).

    Google Scholar

  • 93

    Накашима К. и др. . Новый фактор транскрипции, содержащий цинковые пальцы, остерикс необходим для дифференцировки остеобластов и образования костей. Ячейка 108 , 17–29 (2002).

    Google Scholar

  • 94

    Кабрал, В. А. и др. .Отсутствие катионного канала ER TMEM38B / TRIC-B нарушает внутриклеточный гомеостаз кальция и нарушает регуляцию синтеза коллагена при несовершенном рецессивном остеогенезе. PLoS Genet. 12 , e1006156 (2016).

    Google Scholar

  • 95

    Ямазаки Д. и др. . Существенная роль канала TRIC-B в обработке Ca 2+ альвеолярных эпителиальных клеток и в перинатальном созревании легких. Развитие 136 , 2355–2361 (2009).

    Google Scholar

  • 96

    Ядзава, М. и др. . Каналы TRIC необходимы для обработки Ca 2+ во внутриклеточных хранилищах. Природа 448 , 78–82 (2007).

    Google Scholar

  • 97

    Берридж М. Дж., Липп П. и Бутман М. Д. Универсальность и универсальность передачи сигналов кальция. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 1 , 11–21 (2000).

    Google Scholar

  • 98

    Кеупп К. и др. . Мутации в WNT1 вызывают различные формы хрупкости костей. Am. J. Hum. Genet. 92 , 565–574 (2013).

    Google Scholar

  • 99

    Лейн, К. М. и др. . Мутации WNT1 при раннем остеопорозе и несовершенном остеогенезе. N. Engl. J. Med. 368 , 1809–1816 (2013).

    Google Scholar

  • 100

    Паломо, Т. и др. . Характеристики скелета, связанные с гомозиготными и гетерозиготными мутациями WNT1. Кость 67 , 63–70 (2014).

    Google Scholar

  • 101

    Willert, K. & Nusse, R. Белки Wnt. Колд Спринг Харб. Перспектива. Биол. 4 , а007864 (2012).

    Google Scholar

  • 102

    Барон, Р.& Kneissel, M. Передача сигналов WNT в костном гомеостазе и заболеваниях: от человеческих мутаций до лечения. Нат. Med. 19 , 179–192 (2013).

    Google Scholar

  • 103

    Гонг, Ю. и др. . Белок 5, связанный с рецептором ЛПНП (LRP5), влияет на рост костей и развитие глаз. Ячейка 107 , 513–523 (2001).

    Google Scholar

  • 104

    Ай, М., Heeger, S., Bartels, C.F. и Schelling, D.K. Клинические и молекулярные данные при синдроме остеопороза-псевдоглиомы. Am. J. Hum. Genet. 77 , 741–753 (2005).

    Google Scholar

  • 105

    Лара-Кастильо, Н. и Джонсон, М. Л. Член семейства рецепторов LRP, ассоциированный с болезнью костей. Rev. Endocr. Метаб. Разногласия. 16 , 141–148 (2015).

    Google Scholar

  • 106

    Скопеллити, Д., Орсини Р., Вентуччи Э. и Каррателли Д. Болезнь Ван Бухема. Изменения челюстно-лицевой области, диагностическая классификация и общие принципы лечения [итальянский]. Minerva Stomatol. 48 , 227–234 (1999).

    Google Scholar

  • 107

    Thomas, K. R., Musci, T. S., Neumann, P. E. и Capecchi, M. R. Swaying — мутантный аллель протоонкогена Wnt-1. Ячейка 67 , 969–976 (1991).

    Google Scholar

  • 108

    Lindert, U. и др. . Мутации MBTPS2 вызывают дефектный регулируемый внутримембранный протеолиз в X-сцепленном несовершенном остеогенезе. Нат. Commun. 7 , 11920 (2016).

    Google Scholar

  • 109

    Symoens, S. и др. . Дефицит датчика ER-стресса OASIS вызывает серьезный рецессивный несовершенный остеогенез у людей. Orphanet J.Rare Dis. 8 , 154 (2013).

    Google Scholar

  • 110

    Мураками Т. и др. . Передача сигналов, опосредованная датчиком стресса эндоплазматического ретикулума OASIS, участвует в формировании кости. Нат. Cell Biol. 11 , 1205–1211 (2009).

    Google Scholar

  • 111

    Раух, Ф., Трэверс, Р., Парфитт, А. М.& Glorieux, F.H. Статическая и динамическая гистоморфометрия костей у детей с несовершенным остеогенезом. Кость 26 , 581–589 (2000). Исследование, показывающее, что гистоморфометрия костей пациентов с несовершенным остеогенезом, вызванным дефектами коллагена, показывает высокий оборот.

    Google Scholar

  • 112

    Fratzl-Zelman, N. et al. . Несмертельный несовершенный остеогенез VIII типа имеет повышенную минерализацию костного матрикса. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 101 , 3516–3525 (2016).

    Google Scholar

  • 113

    Boyde, A., Travers, R., Glorieux, F.H. & Jones, S.J. Плотность минерализации гребня подвздошной кости у детей с несовершенным остеогенезом. Calcif. Tissue Int. 64 , 185–190 (1999).

    Google Scholar

  • 114

    Рошгер, П. и др. . Доказательства того, что аномально высокая минерализация костей у растущих детей с несовершенным остеогенезом не связана со специфическими мутациями коллагена. Calcif. Tissue Int. 82 , 263–270 (2008). Статья, в которой показано, что гиперминерализация костей является общей чертой нескольких типов несовершенного остеогенеза.

    Google Scholar

  • 115

    Вебер М. и др. . Памидронат не оказывает отрицательного воздействия на свойства костного материала у детей с несовершенным остеогенезом. Кость 39 , 616–622 (2006).

    Google Scholar

  • 116

    Fratzl-Zelman, N. et al. . Дефицит CRTAP приводит к аномально высокой минерализации костного матрикса на мышиной модели и у детей с несовершенным остеогенезом типа VII. Кость 46 , 820–826 (2010).

    Google Scholar

  • 117

    Fratzl-Zelman, N. et al. .Уникальный микро- и наноразмерный паттерн минерализации несовершенного остеогенеза кости типа VI человека. Кость 73 , 233–241 (2015).

    Google Scholar

  • 118

    Мисоф, Б. М. и др. . Дифференциальные эффекты лечения алендронатом на кости от растущего несовершенного остеогенеза и мышей дикого типа. Кость 36 , 150–158 (2005).

    Google Scholar

  • 119

    Ванлин, М. и др. . Ультраструктурные дефекты вызывают низкую жесткость костного матрикса, несмотря на высокую минерализацию у мышей с несовершенным остеогенезом. Кость 50 , 1317–1323 (2012).

    Google Scholar

  • 120

    Fratzl-Zelman, N. et al. . Размер минеральных частиц у детей с несовершенным остеогенезом I типа не увеличивается независимо от конкретных мутаций коллагена. Кость 60 , 122–128 (2014).

    Google Scholar

  • 121

    Пасхалис, Э. П. и др. . Доказательства роли нанопористости и содержания пиридинолина в умеренном несовершенном остеогенезе. J. Bone Miner. Res. 31 , 1050–1059 (2016).

    Google Scholar

  • 122

    Хасегава К. и др. . Нарушение образования поперечных связей пиридинолина у пациентов с несовершенным остеогенезом. J. Bone Miner. Метаб. 26 , 394–399 (2008).

    Google Scholar

  • 123

    Эйр, Д. Р. и Вайс, М. А. Костный коллаген: новые ключи к разгадке механизма его минерализации из-за несовершенного рецессивного остеогенеза. Calcif. Tissue Int. 93 , 338–347 (2013).

    Google Scholar

  • 124

    Carriero, A. и др. . Насколько прочна хрупкая кость? Изучение несовершенного остеогенеза в кости мыши. J. Bone Miner. Res. 29 , 1392–1401 (2014).

    Google Scholar

  • 125

    Козлов К.М. и др. . Модель несовершенного остеогенеза IV у мышей с хрупким IV демонстрирует постпубертатную адаптацию для улучшения прочности всей кости. J. Bone Miner. Res. 19 , 614–622 (2004).

    Google Scholar

  • 126

    Wagermaier, W., Klaushofer, K. & Fratzl, P. Хрупкость костного материала контролируется внутренними интерфейсами. Calcif. Tissue Int. 97 , 201–212 (2015).

    Google Scholar

  • 127

    Fratzl, P., Paris, O., Klaushofer, K. & Landis, W. J. Минерализация костей в модели несовершенного остеогенеза у мышей, изученная с помощью малоуглового рассеяния рентгеновских лучей. J. Clin. Вкладывать деньги. 97 , 396–402 (1996).

    Google Scholar

  • 128

    Глорье, Ф.Х. и др. . Нормативные данные гистоморфометрии подвздошной кости у растущих детей. Кость 26 , 103–109 (2000).

    Google Scholar

  • 129

    Камачо, Н. П. и др. . Материальная основа для снижения механических свойств костей мышей. J. Bone Miner. Res. 14 , 264–272 (1999).

    Google Scholar

  • 130

    Мисоф, К., Landis, W.J., Klaushofer, K. & Fratzl, P. Коллаген из модели несовершенного остеогенеза на мышах (oim) демонстрирует пониженную устойчивость к растягивающему напряжению. J. Clin. Вкладывать деньги. 100 , 40–45 (1997).

    Google Scholar

  • 131

    Андриотис, О. Г. и др. . Структурно-механические отношения фибрилл коллагена в модели несовершенного остеогенеза у мышей. J. R. Soc. Интерфейс 12 , 20150701 (2015).

    Google Scholar

  • 132

    Родригес-Флорес, Н. и др. . Исследование минерала в пластичной и хрупкой кортикальной кости мышей. J. Bone Miner. Res. 30 , 786–795 (2015).

    Google Scholar

  • 133

    Бишоп, Н. Свойства костного материала в несовершенном остеогенезе. J. Bone Miner. Res. 31 , 699–708 (2016).

    Google Scholar

  • 134

    Силленс, Д., Сенн, А. и Дэнкс, Д. Генетическая гетерогенность несовершенного остеогенеза. J. Med. Genet. 16 , 101–116 (1979).

    Google Scholar

  • 135

    Бонафе, Л. и др. . Нозология и классификация генетических заболеваний скелета: редакция 2015 г. Am. J. Med. Genet. А 167А , 2869–2892 (2015).

    Google Scholar

  • 136

    Марлоу А., Пепин М. и Байерс П. Тестирование несовершенного остеогенеза при подозрении на неслучайное повреждение. J. Med. Genet. 39 , 382–386 (2002).

    Google Scholar

  • 137

    ван Дейк, Ф. С. и др. . Рекомендации EMQN по передовой практике лабораторной диагностики несовершенного остеогенеза. Eur. J. Hum. Genet. 20 , 11–19 (2012).

    Google Scholar

  • 138

    Марини, Дж. К. и Блиссетт, А. Р. Новые гены в развитии костей: что нового в несовершенном остеогенезе. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 98 , 3095–3103 (2013).

    Google Scholar

  • 139

    Монти, Э. и др. . Современные и новые методы лечения несовершенного остеогенеза. Ther. Clin. Управление рисками. 6 , 367–381 (2010).

    Google Scholar

  • 140

    Rauch, F. & Glorieux, F.H. Несовершенный остеогенез. Ланцет 363 , 1377–1385 (2004).

    Google Scholar

  • 141

    Бризола, Э., Стауб, А. Л. и Феликс, Т. М. Сила мышц, диапазон движений суставов и походка у детей и подростков с несовершенным остеогенезом. Pediatr. Phys. Ther. 26 , 245–252 (2014).

    Google Scholar

  • 142

    Caudill, A. и др. . Сила голеностопного сустава и функциональные ограничения у детей и подростков с несовершенным остеогенезом I типа. Pediatr. Phys. Ther. 22 , 288–295 (2010).

    Google Scholar

  • 143

    Соуза, Т., Бомпадре, В. и Уайт, К.K. Функциональные исходы опорно-двигательного аппарата у детей с несовершенным остеогенезом: ассоциации с тяжестью заболевания и терапией памидронатом. J. Pediatr. Ортоп. 34 , 118–122 (2014).

    Google Scholar

  • 144

    Takken, T. и др. . Сердечно-легочная форма и сила мышц у пациентов с несовершенным остеогенезом I типа. J. Pediatr. 145 , 813–818 (2004).

    Google Scholar

  • 145

    Амако, М. и др. . Функциональный анализ деформаций верхних конечностей при несовершенном остеогенезе. J. Pediatr. Ортоп. 24 , 689–694 (2004).

    Google Scholar

  • 146

    Montpetit, K., Palomo, T., Glorieux, F. H., Fassier, F. & Rauch, F. Мультидисциплинарное лечение тяжелого несовершенного остеогенеза: функциональные результаты при зрелости скелета. Arch. Phys. Med. Rehabil. 96 , 1834–1839 (2015).

    Google Scholar

  • 147

    Montpetit, K. et al. . Быстрое увеличение силы захвата после начала терапии памидронатом у детей и подростков с тяжелым несовершенным остеогенезом. Педиатрия 111 , e601 – e603 (2003).

    Google Scholar

  • 148

    Ван Брюссель, М. и др. . Физическая культура у детей с несовершенным остеогенезом. J. Pediatr. 152 , 111–116.e1 (2008).

    Google Scholar

  • 149

    Биггин А. и Маннс К. Ф. Несовершенный остеогенез: диагностика и лечение. Curr. Osteoporos Rep. 12 , 279–288 (2014).

    Google Scholar

  • 150

    Land, C., Rauch, F., Montpetit, K., Ruck-Gibis, J. & Glorieux, F.H. Влияние внутривенной терапии памидронатом на функциональные способности и уровень передвижения у детей с несовершенным остеогенезом. J. Pediatr. 148 , 456–460 (2006).

    Google Scholar

  • 151

    Харрингтон, Дж., Сочетт, Э. и Ховард, А. Обновленная информация об оценке и лечении несовершенного остеогенеза. Pediatr. Clin. North Am. 61 , 1243–1257 (2014).

    Google Scholar

  • 152

    Синтас, Х. Л. и Гербер, Л. Х. Дети с несовершенным остеогенезом: стратегии повышения эффективности (Фонд несовершенного остеогенеза, 2005).

    Google Scholar

  • 153

    Хойер-Кун, Х. и др. . Специализированный подход к реабилитации улучшает подвижность детей с несовершенным остеогенезом. J. Musculoskelet. Нейронное взаимодействие. 14 , 445–453 (2014).

    Google Scholar

  • 154

    Семлер О. и др. . Результаты проспективного пилотного исследования подвижности после вибрации всего тела у детей и подростков с несовершенным остеогенезом. Clin. Rehabil. 22 , 387–394 (2008).

    Google Scholar

  • 155

    Эспозито, П. В. в Несовершенный остеогенез в операционных методах в детской ортопедии (редакторы Флинн Дж. М. и Визель, С. В.) 259–269 (Филадельфия Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, 2011).

    Google Scholar

  • 156

    Энрайт, У. Дж. И Нунан, К. Дж. Покрытие костей у пациентов с несовершенным остеогенезом III типа: результаты и осложнения. Айова Ортоп. J. 26 , 37–40 (2006).

    Google Scholar

  • 157

    Джозеф Б., Ребелло Г. и Чандра Кант Б. Выбор интрамедуллярных устройств для бедренной и большеберцовой кости при несовершенном остеогенезе. J. Pediatr. Ортоп. B 14 , 311–319 (2005).

    Google Scholar

  • 158

    Ли, В. К., Као, Х. К., Ян, В. Э., Chang, C.J. и Chang, C.H. Неудлинение стержней бедренной кости при несовершенном остеогенезе — важность покупки эпифизарной пластинки. Biomed. J. 38 , 143–147 (2015).

    Google Scholar

  • 159

    Попков, Д. А., Кононович, Н. А., Мингазов, Э. Р., Шутов, Р. Б., Барбье, Д. Интрамедуллярный эластичный трансфизарный остеосинтез большеберцовой кости и его влияние на сегментарный рост. Вестн. Росс.Акад. Med. 2015. Т. 4 . С. 441–449.

    Google Scholar

  • 160

    Эшби, Э., Монтпетит, К., Хэмди, Р. К. и Фасье, Ф. Функциональные результаты стержневой фиксации плечевой кости у детей с несовершенным остеогенезом. J. Pediatr. Ортоп. http://dx.doi.org/10.1097/BPO.0000000000000729 (2016).

  • 161

    Эшби, Э., Монтпетит, К., Хэмди, Р. К. и Фасье, Ф. Функциональные результаты стержневой фиксации предплечья у детей с несовершенным остеогенезом. J. Pediatr. Ортоп. http://dx.doi.org/10.1097/BPO.0000000000000724 (2016).

  • 162

    Ruck, J., Dahan-Oliel, N., Montpetit, K., Rauch, F. & Fassier, F. Fassier – Duval, стержни бедренной кости у детей с несовершенным остеогенезом, получающих бисфосфонаты: функциональные результаты через один год. Дж. Чайлд. Ортоп. 5 , 217–224 (2011).

    Google Scholar

  • 163

    Сато А., Уэлле Дж., Muneta, T., Glorieux, F. H. & Rauch, F. Сколиоз при несовершенном остеогенезе, вызванный мутациями COL1A1 / COL1A2 — генотип-фенотипические корреляции и эффект лечения бисфосфонатами. Кость 86 , 53–57 (2016).

    Google Scholar

  • 164

    Rauch, F., Munns, C., Land, C. & Glorieux, F. H. Памидронат у детей и подростков с несовершенным остеогенезом: эффект прекращения лечения. Дж.Clin. Эндокринол. Метаб. 91 , 1268–1274 (2006).

    Google Scholar

  • 165

    Бишоп, Н. и др. . Ризедронат у детей с несовершенным остеогенезом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 382 , 1424–1432 (2013).

    Google Scholar

  • 166

    Бишоп, Н. и др. . Рандомизированное контролируемое исследование диапазона доз ризедроната у детей с умеренным и тяжелым несовершенным остеогенезом. J. Bone Miner. Res. 25 , 32–40 (2010).

    Google Scholar

  • 167

    Дван К., Филлипи К. А., Штайнер Р. Д. и Базель Д. Бисфосфонатная терапия несовершенного остеогенеза. Кокрановская база данных Syst. Ред. 7 , CD005088 (2014).

    Google Scholar

  • 168

    Саккерс, Р. и др. . Скелетные эффекты и функциональные результаты олпадроната у детей с несовершенным остеогенезом: 2-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 363 , 1427–1431 (2004).

    Google Scholar

  • 169

    Уорд, Л. М. и др. . Алендронат для лечения несовершенного остеогенеза у детей: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 96 , 355–364 (2011).

    Google Scholar

  • 170

    Орволл, Э. С. и др. .Оценка лечения терипаратидом у взрослых с несовершенным остеогенезом. J. Clin. Вкладывать деньги. 124 , 491–498 (2014).

    Google Scholar

  • 171

    Hald, J. D., Evangelou, E., Langdahl, B. L. & Ralston, S.H. Бисфосфонаты для предотвращения переломов при несовершенном остеогенезе: метаанализ плацебо-контролируемых исследований. J. Bone Miner. Res. 30 , 929–933 (2015).

    Google Scholar

  • 172

    Райкс, Э.Б. и др. . Эффективность и безопасность терапии бисфосфонатами у детей с несовершенным остеогенезом: систематический обзор. Horm. Res. Педиатр. 84 , 26–42 (2015). Набор из трех метаанализов (ссылки 167, 171 и 172) испытаний лечения бисфосфонатами, которые показывают неоднозначное влияние на переломы при несовершенном остеогенезе.

    Google Scholar

  • 173

    Uveges, T. E. и др. .Обработка алендронатом мышей brtl osteogenesis imperfecta улучшает геометрию бедренной кости и реакцию на нагрузку до перелома, но снижает прогнозируемые свойства материала и оказывает пагубное воздействие на остеобласты и формирование кости. J. Bone Miner. Res. 24 , 849–859 (2009).

    Google Scholar

  • 174

    Раух, Ф., Траверс, Р., Плоткин, Х. и Глорье, Ф. Х. Влияние внутривенного памидроната на костную ткань детей и подростков с несовершенным остеогенезом. J. Clin. Вкладывать деньги. 110 , 1293–1299 (2002).

    Google Scholar

  • 175

    Леточа А. Д. и др. . Контролируемое испытание памидроната у детей с несовершенным остеогенезом типов III и IV подтверждает улучшение позвоночника, но не краткосрочное функциональное улучшение. J. Bone Miner. Res. 20 , 977–986 (2005).

    Google Scholar

  • 176

    Мартин, Э.& Шапиро, Дж. Р. Несовершенный остеогенез: эпидемиология и патофизиология. Curr. Osteoporos Rep. 5 , 91–97 (2007).

    Google Scholar

  • 177

    МакАллион, С. Дж. И Патерсон, К. Р. Причины смерти при несовершенном остеогенезе. J. Clin. Патол. 49 , 627–630 (1996).

    Google Scholar

  • 178

    Видманн, Р. Ф. и др. . Деформация позвоночника, легочная недостаточность и качество жизни при несовершенном остеогенезе. Позвоночник (Phila Pa 1976) 24 , 1673–1678 (1999).

    Google Scholar

  • 179

    Фалво, К. А., Клайн, Д. Б., Краусс, А. Н., Рут, Л. и Олд, П. А. Исследования функции легких при несовершенном остеогенезе. Am. Преподобный Респир. Дис. 108 , 1258–1260 (1973).

    Google Scholar

  • 180

    Тиле, Ф. и др. . Сердечно-легочная дисфункция в модели несовершенного остеогенеза у мышей Aga2 и пациентов-людей вызывается костно-независимыми механизмами. Гум. Мол. Genet. 21 , 3535–3545 (2012).

    Google Scholar

  • 181

    де Вламинг, А. и др. . Развитие атриовентрикулярного клапана: новые взгляды на старую тему. Дифференциация 84 , 103–116 (2012).

    Google Scholar

  • 182

    Макнили, М.Ф., Дончос, Б. Н., Лафламм, М. А., Хубка, М. и Садро, К. Т. Расслоение аорты при несовершенном остеогенезе: отчет о клиническом случае и обзор литературы. Emerg. Радиол. 19 , 553–556 (2012).

    Google Scholar

  • 183

    Бонилья Хименес, В. и др. . Сердечные аномалии при несовершенном остеогенезе. Эхокардиографическое исследование случай – контроль [испанский]. Med. Clin. (Barc.) 135 , 681–684 (2010).

    Google Scholar

  • 184

    Наджиб М.К. и др. . Пороки сердца у пациентов с несовершенным остеогенезом. J. Card. Surg. 28 , 139–143 (2013).

    Google Scholar

  • 185

    Радунович, З., Векре, Л. Л., Дип, Л. М., Стейн, К. Сердечно-сосудистые нарушения у взрослых с несовершенным остеогенезом. Am. Харт Дж. 161 , 523–529 (2011).

    Google Scholar

  • 186

    Migliaccio, S. и др. . Нарушение диастолической функции у взрослых пациентов с несовершенным остеогенезом, клинически бессимптомное для сердечного заболевания: случайность или причинная связь? Внутр. J. Cardiol. 131 , 200–203 (2009).

    Google Scholar

  • 187

    Джексон, С.К., Одиаман, Л., Кард, Р. Т., ван дер Бом, Дж. Г. и Пун, М. С. Подозреваемые нарушения коллагена в клинике нарушений свертываемости крови: исследование случай – контроль. Гемофилия 19 , 246–250 (2013).

    Google Scholar

  • 188

    Сасаки-Адамс, Д. и др. . Нейрохирургические последствия несовершенного остеогенеза у детей. Отчет о 4 случаях. J. Neurosurg. Педиатр. 1 , 229–236 (2008).

    Google Scholar

  • 189

    Байра П., Чиллаг С. и Пети С. Несовершенный остеогенез и расслоение аорты. Am. J. Med. Sci. 336 , 70–72 (2008).

    Google Scholar

  • 190

    Свиннен, Ф. К. и др. . Несовершенный остеогенез: аудиологический фенотип не коррелирует с генотипом. Orphanet J.Rare Dis. 6 , 88 (2011).

    Google Scholar

  • 191

    Хартикка, Х. и др. . Отсутствие корреляции между типом мутации COL1A1 или COL1A2 и потерей слуха у пациентов с несовершенным остеогенезом. Гум. Мутат. 24 , 147–154 (2004).

    Google Scholar

  • 192

    Swinnen, F. K., De Leenheer, E. M., Coucke, P. J., Cremers, C. W. & Dhooge, I. J. Аудиометрические, хирургические и генетические данные в 15 ушах пациентов с несовершенным остеогенезом. Ларингоскоп 119 , 1171–1179 (2009).

    Google Scholar

  • 193

    Свиннен, Ф. К. и др. . Аудиологический фенотип несовершенного остеогенеза: использование в клинической дифференциации. Отол. Neurotol. 33 , 115–122 (2012).

    Google Scholar

  • 194

    Takagi, Y. & Sasaki, S. Вероятное общее нарушение на ранней стадии дифференцировки одонтобластов при несовершенном дентиногенезе типа I и типа II. J. Oral Pathol. 17 , 208–212 (1988).

    Google Scholar

  • 195

    Американская академия детской стоматологии. Руководство по стоматологическому лечению наследственных аномалий развития зубов. Pediatr. Вмятина. 35 , E179 – E184 (2013).

    Google Scholar

  • 196

    Камфилд П. и Камфилд К. Переход к уходу за детьми с хроническими неврологическими расстройствами на лечение взрослых. Ann. Neurol. 69 , 437–444 (2011).

    Google Scholar

  • 197

    Рид, Дж. Дж. и др. . Распространенность и корреляты успешного перехода от педиатрической помощи к медицинской помощи для взрослых среди группы молодых людей со сложными врожденными пороками сердца. Педиатрия 113 , e197 – e205 (2004).

    Google Scholar

  • 198

    Орландо, Л.А. и др. . Внедрение стратификации риска семейного анамнеза в первичной медико-санитарной помощи: влияние руководящих критериев на группы населения и потребность в ресурсах. Am. J. Med Genet. C Семин. Med. Genet. 166C , 24–33 (2014).

    Google Scholar

  • 199

    Робертс, Т. Т., Сепела, Д. Дж., Уль, Р. Л. и Лозман, Дж. Вопросы ортопедии для взрослых с несовершенным остеогенезом. J. Am. Акад. Ортоп.Surg. 24 , 298–308 (2016).

    Google Scholar

  • 200

    Бишоп, Н. Дж. И Уолш, Дж. С. Несовершенный остеогенез у взрослых. J. Clin. Вкладывать деньги. 124 , 476–477 (2014).

    Google Scholar

  • 201

    Edouard, T., Glorieux, F. H. & Rauch, F. Предикторы и корреляты статуса витамина D у детей и подростков с несовершенным остеогенезом. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 96 , 3193–3198 (2011).

    Google Scholar

  • 202

    Балкефорс В., Маттссон Э., Пернов Ю. и Сааф М. Функционирование и качество жизни взрослых с несовершенным остеогенезом от легкой до умеренной степени. Physiother. Res. Int. 18 , 203–211 (2013).

    Google Scholar

  • 203

    Линдал, К., Лангдал, Б., Ljunggren, O. & Kindmark, A. Лечение несовершенного остеогенеза у взрослых. Eur. J. Endocrinol. 171 , R79 – R90 (2014).

    Google Scholar

  • 204

    Саивс, Р. и др. . Устные данные у взрослых с несовершенным остеогенезом. Спец. Дантист 29 , 102–108 (2009).

    Google Scholar

  • 205

    Маури, Л. и др. . Расширение клинического спектра мутаций COL1A1 при различных формах глаукомы. Orphanet J.Rare Dis. 11 , 108 (2016).

    Google Scholar

  • 206

    Батцдорф У. Клиническая картина и альтернативные диагнозы у взрослого населения. Нейрохирург. Clin. N. Am. 26 , 515–517 (2015).

    Google Scholar

  • 207

    Венугопала, Д., Бабу С., Корат М. П. и Джагадисан К. Почечно-каменная болезнь как экстраскелетное проявление несовершенного остеогенеза. J. Assoc. Врачи Индия 48 , 1027–1028 (2000).

    Google Scholar

  • 208

    Vetter, U. и др. . Несовершенный остеогенез в детстве: кардиологические и почечные проявления. Eur. J. Pediatr. 149 , 184–187 (1989).

    Google Scholar

  • 209

    Группа WHOQOL.Оценка качества жизни Всемирной организации здравоохранения (WHOQOL): позиционный документ Всемирной организации здравоохранения. Soc. Sci. Med. 41 , 1403–1409 (1995).

    Google Scholar

  • 210

    Видманн, Р. Ф., Лаплаза, Ф. Дж., Битан, Ф. Д., Брукс, К. Э. и Рут, Л. Качество жизни при несовершенном остеогенезе. Внутр. Ортоп. 26 , 3–6 (2002).

    Google Scholar

  • 211

    Дахан-Олиэль, Н. и др. . Качество жизни при несовершенном остеогенезе: систематический обзор смешанных методов. Am. J. Med. Genet. А 170А , 62–76 (2016).

    Google Scholar

  • 212

    Догба, М. Дж. и др. . Влияние тяжелого несовершенного остеогенеза на жизнь маленьких пациентов и их родителей — качественный анализ. BMC Pediatr. 13 , 153 (2013).

    Google Scholar

  • 213

    Фано, В., дель Пино, М., Родригес Селин, М., Бусета, С. и Обрегон, М. Г. Несовершенный остеогенез: качество жизни детей [испанский]. Arch. Аргент. Педиатр. 111 , 328–331 (2013).

    Google Scholar

  • 214

    Кок, Д. Х. и др. . Качество жизни детей с несовершенным остеогенезом, получавших пероральные бисфосфонаты (олпадронат): 2-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Eur. J. Pediatr. 166 , 1155–1161 (2007).

    Google Scholar

  • 215

    Лоуинг, К., Астром, Э., Оскарссон, К. А., Содерхолл, С. и Элиассон, А. С. Влияние внутривенной терапии памидронатом на повседневную деятельность у детей с несовершенным остеогенезом. Acta Paediatr. 96 , 1180–1183 (2007).

    Google Scholar

  • 216

    Сейкалы, М.Г. и др. . Влияние алендроната на качество жизни детей с несовершенным остеогенезом. J. Pediatr. Ортоп. 25 , 786–791 (2005).

    Google Scholar

  • 217

    Ванц, А. П., Феликс, Т. М., да Роша, Н. С. и Шварц, И. В. Качество жизни лиц, осуществляющих уход за детьми и подростками с несовершенным остеогенезом. Health Qual. Результаты жизни 13 , 41 (2015).

    Google Scholar

  • 218

    Щепаняк-Кубат, А., Курнатовска, О., Якубовска-Петкевич, Э., Хлебна-Сокол, Д. Оценка качества жизни родителей детей с несовершенным остеогенезом. Adv. Clin. Exp. Med. 21 , 99–104 (2012).

    Google Scholar

  • 219

    Хилл, К. Л., Бэрд, В. О. и Уолтерс, С. Дж. Качество жизни детей и подростков с несовершенным остеогенезом: исследование на основе качественного интервью. Health Qual. Результаты жизни 12 , 54 (2014).

    Google Scholar

  • 220

    Rauch, F., Lalic, L., Glorieux, F.H., Moffatt, P. & Roughley, P. Целевое секвенирование педиатрической панели метаболических костных генов с использованием настольного полупроводникового секвенатора нового поколения. Calcif. Tissue Int. 95 , 323–331 (2014).

    Google Scholar

  • 221

    Коул Д.Э. Психосоциальные аспекты несовершенного остеогенеза: обновленная информация. Am. J. Med. Genet. 45 , 207–211 (1993).

    Google Scholar

  • 222

    Ашурния, Х., Йохансен, Ф. Т., Фолкестад, Л., Дидериксен, А. К. и Бриксен, К. Болезни сердца у пациентов с несовершенным остеогенезом — систематический обзор. Внутр. J. Cardiol. 196 , 149–157 (2015).

    Google Scholar

  • 223

    Радунович, З.& Steine, K. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и сердечных симптомов: функция левого и правого желудочков у взрослых с несовершенным остеогенезом. Кан. J. Cardiol. 31 , 1386–1392 (2015).

    Google Scholar

  • 224

    van der Kley, F., Delgado, V., Ajmone Marsan, N. & Schalij, M. J. Транскатетерная репарация митрального клапана при несовершенном остеогенезе, связанном с регургитацией митрального клапана. Heart Lung Circ. 23 , e169 – e171 (2014).

    Google Scholar

  • 225

    Гебкен, Дж. и др. . Повышенная экспрессия на клеточной поверхности рецепторов для трансформации фактора роста бета на остеобластах пациентов с несовершенным остеогенезом. Патобиология 68 , 106–112 (2000).

    Google Scholar

  • 226

    Grafe, I. и др. .Избыточная передача сигналов трансформирующего фактора роста-β является обычным механизмом несовершенного остеогенеза. Нат. Med. 20 , 670–675 (2014).

    Google Scholar

  • 227

    Косман, Ф. и др. . Лечение ромосозумабом у женщин в постменопаузе с остеопорозом. N. Engl. J. Med. 375 , 1532–1543 (2016).

    Google Scholar

  • 228

    Синдер, Б.P. и др. . Антитело к склеростину улучшает параметры скелета на мышиной модели несовершенного остеогенеза Brtl / +. J. Bone Miner. Res. 28 , 73–80 (2013).

    Google Scholar

  • 229

    Зиндер Б. П. и др. . Быстрорастущая модель несовершенного остеогенеза на мышах Brtl / + улучшает костную массу и прочность при лечении антителами к склеростину. Кость 71 , 115–123 (2015).

    Google Scholar

  • 230

    Якобсен, К. М. и др. . Нацеливание на путь LRP5 улучшает свойства костей в модели несовершенного остеогенеза у мышей. J. Bone Miner. Res. 29 , 2297–2306 (2014).

    Google Scholar

  • 231

    Рошгер, А. и др. . Эффект лечения антителом склеростина на мышиной модели тяжелого несовершенного остеогенеза. Кость 66 , 182–188 (2014).

    Google Scholar

  • 232

    Пероски, Дж. Э. и др. . Однократная доза бисфосфоната сохраняет прирост костной массы после прекращения действия антител к склеростину в модели несовершенного остеогенеза Brtl / +. Кость 93 , 79–85 (2016).

    Google Scholar

  • 233

    Виллинг М.С. и др. .Несовершенный остеогенез I типа: молекулярная гетерогенность по нулевым аллелям COL1A1 коллагена I типа. Am. J. Hum. Genet. 55 , 638–647 (1994).

    Google Scholar

  • 234

    Бесио Р. и Форлино А. Варианты лечения несовершенного остеогенеза. Мнение эксперта. Орфанные препараты 3 , 165–181 (2015).

    Google Scholar

  • 235

    Оцуру, С. и др. . Трансплантированные мононуклеарные клетки костного мозга и МСК приносят клиническую пользу детям с несовершенным остеогенезом за счет различных механизмов. Кровь 120 , 1933–1941 (2012).

    Google Scholar

  • 236

    Джонс, Г. Н. и др. . Возможности фетальных хорионических стволовых клеток человека для лечения несовершенного остеогенеза. Stem Cells Dev. 23 , 262–276 (2014).

    Google Scholar

  • 237

    Бесио, Р. и Форлино, А. Новые границы для лечения доминантного несовершенного остеогенеза: подходы генной / клеточной терапии. Adv. Regen. Биол. 2 , 27964 (2015).

    Google Scholar

  • 238

    Читти, Л. С. и др. . EP21.04: BOOSTB4: клиническое исследование для определения безопасности и эффективности пре- и / или постнатальной трансплантации стволовых клеток для лечения несовершенного остеогенеза. Ультразвуковой акушер. Гинеколь. 48 (Приложение 1), 356 (2016).

    Google Scholar

  • 239

    Колидж А. и др. . Синдром Элерса-Данлоса типа VII C человека и дерматоспараксис крупного рогатого скота вызываются мутациями в гене проколлагена I N-протеиназы. Am. J. Hum. Genet. 65 , 308–317 (1999).

    Google Scholar

  • 240

    Ли, С.W. и др. . У трансгенных мышей с неактивными аллелями проколлаген-N-протеиназы (ADAMTS-2) развивается хрупкая кожа и мужское бесплодие. Biochem. J. 355 , 271–278 (2001).

    Google Scholar

  • 241

    Вайнтроб, Дж. К. Ортопедия у детей с несовершенным остеогенезом. Подключиться. Tissue Res. 31 , S41 – S43 (1995).

    Google Scholar

  • 242

    Колидж, А. и др. . Клонирование кДНК и экспрессия бычьей проколлаген I N-протеиназы: нового члена суперсемейства цинк-металлопротеиназ с сайтами связывания для клеток и других компонентов матрикса. Proc. Natl Acad. Sci. США 94 , 2374–2379 (1997).

    Google Scholar

  • 243

    Бахингер Х.И Лю, Х.-В. ) 469–530 (Elsevier Ltd, 2010).

    Google Scholar

  • Упражнения, GLUT4 и поглощение глюкозы скелетными мышцами

    Увеличение сарколеммального и Т-канальцевого транспорта глюкозы является фундаментальным для вызванного сокращением увеличения поглощения глюкозы скелетными мышцами во время упражнений. Это происходит из-за увеличения сарколеммы и T-канальцев GLUT4 (транслокация) и, возможно, активации GLUT4 (увеличение внутренней активности GLUT4).Продолжаются дискуссии о том, может ли внутренняя активность GLUT4 быть увеличена такими стимулами, как инсулин и упражнения, и некоторые исследования показали, что внутренняя активность GLUT4 действительно может быть изменена (8, 340). Техническая проблема заключается в том, что не существует прямого анализа внутренней активности GLUT4, и любые изменения, вызванные стимулами, должны быть выведены из точных измерений клеточной поверхности GLUT4 и транспорта / поглощения глюкозы в одной и той же системе. Несмотря на возможность того, что внутренняя активность GLUT4 может быть увеличена с помощью упражнений, в настоящее время единодушное мнение состоит в том, что увеличение сарколеммы и транспорта глюкозы по Т-канальцам во время упражнений связано, если не полностью, то в первую очередь, с транслокацией GLUT4.

    A. Везикулярный обмен GLUT4

    В покоящейся мышце GLUT4 в основном удерживается во внутриклеточных везикулярных структурах с помощью пути рециклинга, который в значительной степени удерживает GLUT4 во внутриклеточных компартментах и ​​не внедряется в поверхностные мембраны (71, 295). Ploug et al. (235) описали, что около 23% внутриклеточного GLUT4 в мышцах крысы связано с большими структурами, включая мультивезикулярные эндосомы, расположенные в области сети trans -Гольджи, и 77% внутри небольших канальцево-пузырчатых структур, а большая часть GLUT4 находится непосредственно под сарколеммой. (235).Исследования с использованием различных техник мечения и прижизненной визуализации меченого GLUT4 у живых мышей показали, что инсулин, а также мышечные сокращения перемещают GLUT4 в сарколемму, а также в Т-канальцевую систему (59, 60, 155, 181–183, 195, p. 313). Содержание GLUT4 в сарколемме и Т-канальцах регулируется относительной эффективностью двух процессов, эндоцитоза и экзоцитоза везикул, содержащих GLUT4. Инсулин увеличивает содержание GLUT4 в мышечной мембране, главным образом, за счет увеличения экзоцитоза (71, 155), хотя недавние данные также показывают, что эндоцитотический путь снижается инсулином в миоцитах L6 (67).Что касается сокращения, то исследований дифференцированных скелетных мышц не проводилось, но в кардиомиоцитах сокращение увеличивает скорость экзоцитоза, в то время как активация AMPK из-за метаболического стресса или лечение активирующим AMPK соединением AICAR снижает скорость эндоцитоза как у человека, так и у крысы. мышцы in vitro, миоциты L6 и кардиомиоциты (9, 67, 155, 338). Поскольку сокращения мышц приводят к активации AMPK, вполне вероятно, что сокращения / упражнения приводят как к усилению экзоцитоза, так и к снижению эндоцитоза GLUT4.По-видимому, может существовать два внутриклеточных пула GLUT4, причем один рекрутируется в основном инсулином, а другой — сокращениями (47, 62, 187, 235). Пул сокращений отличается от пула, чувствительного к инсулину, тем, что состоит в основном из структур, положительных по рецепторам трансферрина (187, 235). Существование двух пулов GLUT4, возможно, является одной из причин открытия, что инсулин и сокращение имеют аддитивный эффект на транспорт глюкозы в мышцах крысы (51, 219, 234).

    У человека транслокацию GLUT4 в скелетные мышцы довольно сложно продемонстрировать из-за технических и этических ограничений.Однако было показано, что инсулин увеличивает содержание GLUT4 в обогащенной фракции мышечной плазматической мембраны (94, 103), а повышенное содержание GLUT4 в поверхностной мембране, оцениваемое с помощью поверхностного мечения (191), было продемонстрировано после стимуляции инсулином. Было показано, что упражнения увеличивают содержание GLUT4 в сарколемме (159, 176, 177), и, кроме того, увеличение содержания GLUT4 в сарколемме во время упражнений сопровождалось увеличением содержания в сарколемме VAMP2 (176). Было показано, что во время длительных субмаксимальных упражнений увеличение содержания GLUT4 в сарколеммальных пузырьках прогрессирует с течением времени (177), как и поглощение глюкозы (5, 110, 310).Это говорит о том, что транслокация GLUT4 имеет решающее значение для увеличения поглощения глюкозы мышцами во время физических упражнений у людей.

    Фактическая стыковка и слияние пузырьков GLUT4 с поверхностной мембраной понимается лишь частично, но, по-видимому, требует сложных взаимодействий между несколькими белками. Большая часть знаний о механизмах, регулирующих стыковку и слияние везикул GLUT4 с поверхностной мембраной, получена из исследований инсулино-индуцированной транслокации GLUT4 в культуре клеток и адипоцитов, и молчаливо предполагается, что основные механизмы во время индуцированной сокращением транслокации GLUT4 в зрелых мышцах такие же, хотя это, вероятно, чрезмерное упрощение.Считается, что мембранные события, которые происходят во время инсулино-стимулированной транслокации GLUT4, контролируются белками, известными как белки SNARE (растворимые рецепторы белков прикрепления к факторам, чувствительным к N -этилмалеимиду) и белками, которые регулируют SNARE. Везикулярные (v-) SNARES — это белки SNARE, расположенные в везикулах GLUT4, а целевые (t-) SNARES — это мембранные белки, которые расположены на клеточной мембране. Когда v-SNARES взаимодействует с соответствующим t-SNARE, образуется комплекс SNAREpin, в котором четыре мотива SNARE собираются в скрученный параллельный четырехспиральный пучок (для обзора см.125). Похоже, что эта спиральная структура затем катализирует слияние везикул с их мембраной-мишенью. Специфические белки SNARE, которые до сих пор участвовали в индуцированном инсулином стыковке и слиянии везикул GLUT4, — это VAMP2, синтаксин 4 и SNAP23. Эти белки взаимодействуют и регулируются белками, которые включают munc18C, synip и, возможно, синаптотагмин (для обзора см. Ссылки 71, 164). В дополнение к белкам SNARE, актиновый цитоскелет, как было показано, играет важную роль в транслокации GLUT4, стимулируемой инсулином (43, 295, 303).Недавние данные также указывают на участие актинового цитоскелета в стимулированном сокращением поглощении глюкозы посредством активации актинового цитоскелета, регулирующего GTPase Rac1 (292).

    Существует мало убедительных доказательств механизмов, которые регулируют стыковку и слияние пузырьков GLUT4 с поверхностной мембраной во время мышечных сокращений. В мышцах были описаны следующие изоформы v-SNARE: VAMP2 (синаптобревин 2) (176, 237, 258, 308), VAMP3 (целлубревин) (258, 308), VAMP5 (миобревин) (258, 341) и VAMP7. (нечувствительный к столбнячному токсину VAMP, TI-VAMP) (239, 258), но не VAMP1 (синаптобревин 1) (308).Недавно было описано, что сокращение скелетных мышц крысы индуцировало транслокацию изоформ v-SNARE скелетных мышц VAMP2, VAMP5 и VAMP7, но не VAMP3, из внутриклеточных компартментов на мембраны клеточной поверхности вместе с GLUT4, рецептором трансферрина и регулируемой инсулином аминопептидазой. (IRAP) (258). Важно отметить, что также было показано, что все эти изоформы v-SNARE коиммунопреципитируются с GLUT4 из мембран низкой плотности скелетных мышц. Это указывает на то, что эти VAMPs связываются с внутриклеточными везикулами GLUT4 и могут участвовать в индуцированном сокращением стыковке и слиянии GLUT4 с поверхностной мембраной.Принимая во внимание, что такие находки не предоставляют убедительных доказательств молекулярного механизма, участвующего в транслокации GLUT4 с сокращением мышц, они, по крайней мере, предполагают, что VAMPs участвуют в этом процессе.

    B. Сигналы к торговле GLUT4

    Транспорт глюкозы через сарколемму и мембраны Т-канальцев происходит за счет облегченной диффузии переносчиками глюкозы GLUT1 и GLUT4. В то время как GLUT1 экспрессируется на низком уровне в зрелых мышцах и не перемещается, GLUT4 экспрессируется в более высоких количествах и перемещается из компартментов внутриклеточной мембраны и структур везикул в плазматическую мембрану и Т-канальцы, как описано выше.

    Молекулярные сигнальные механизмы, которые приводят к транслокации GLUT4 во время мышечного сокращения, недостаточно изучены. Обычно считается, что сокращения стимулируют транслокацию GLUT4 посредством молекулярных механизмов, отличных от таковых инсулина (93, 97, 184, 190, 233, 312). Однако эти два пути, по крайней мере, частично сходятся в своих дистальных частях, и теперь существует ряд сигнальных молекул, участвующих в транслокации GLUT4, которые активируются как инсулином, так и мышечными сокращениями, например.g., TBC1D1 и TBC1D4 (32, 73, 84, 170, 171, 231, 306) и Rac1 (292). Возможно, это совпадение объясняет наблюдение, что вортманнин, ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), в самой низкой концентрации (1 мкМ), который блокирует индуцированную инсулином активацию PI3K в перфузируемых скелетных мышцах крыс, также ингибирует поглощение глюкозы, вызванное сокращением (330).

    Концептуально сигналы, лежащие в основе захвата глюкозы, вызванного сокращением, подразделяются на прямую передачу сигналов, активируемую непосредственно вызванным деполяризацией высвобождением Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума, и передачу сигналов обратной связи, возникающую как следствие Ca 2+ — активировали сокращение и перекачку ионов и, как следствие, энергетическую нагрузку на мышечную клетку.Однако это может быть упрощенное представление, и относительная роль различных сигнальных механизмов в настоящее время неясна. Наше текущее понимание молекулярных механизмов, которые регулируют индуцированную физической нагрузкой транслокацию GLUT4 в мышцах, суммировано на , рис. 4, .

    Рис. 4. Схема молекулярной передачи сигналов, участвующих в индуцированной сокращением транслокации GLUT4 к поверхностной мембране. Подробности см. В тексте. Пунктирными линиями обозначены вероятные, но не доказанные пути.


    1. Ca

    2+ активация мышечного транспорта глюкозы

    Первоначальные исследования были выполнены на портняжной мышце лягушки, инкубированной с кофеином. Кофеин вызывает высвобождение Ca 2+ из саркоплазматической сети, а также вызывает увеличение транспорта глюкозы. Эти ранние исследования показали, что увеличение поглощения глюкозы мышцами во время сокращений не требует деполяризации мембраны, а требует только высвобождения Ca 2+ (121, 122). Более поздние исследования на инкубированных мышцах крыс показали повышенное поглощение глюкозы при инкубации с концентрациями кофеина (2.5–3,0 мМ), которые были слишком низкими, чтобы вызывать мышечные сокращения и изменения статуса адениновых нуклеотидов (334, 336, 339). Кроме того, инкубация с соединением, высвобождающим Ca 2+ N — (6-аминогексил) -5-хлор-1-нафталинсульфонамидом (W-7) в концентрациях, не вызывающих сокращения мышц, увеличивала транспорт неметаболизируемого аналога глюкозы. 3- O -метилглюкоза (3- O -MG) 6-8 раз (339). Эти данные свидетельствуют о том, что Ca 2+ как таковой достаточно, чтобы стимулировать значительное увеличение поглощения глюкозы мышцами.Однако впоследствии несколько групп продемонстрировали, что инкубация с кофеином увеличивает активацию AMPK и обмен нуклеотидов в мышцах мышей и крыс, даже несмотря на то, что мышечное сокращение не было очевидным (64, 145, 240), предположительно из-за значительной потребности в энергии, создаваемой саркоплазматическим ретикулумом. Ca 2+ -ATPase (SERCA) -зависимый Ca 2+ обратный захват (223). Таким образом, эти открытия повышают вероятность того, что эффект увеличения концентрации цитозольного Ca 2+ в мышцах на самом деле связан с повышенным потреблением энергии для перекачки ионов, даже если мышца не сокращается.Это предположение было прямо экспериментально подтверждено Jensen et al. (145), которые показали, что способность кофеина увеличивать поглощение глюкозы в камбаловидной мышце мыши заметно снижается при введении кофеина в мышцы, которые сверхэкспрессируют доминантно-отрицательную конструкцию AMPK и, следовательно, обладают очень низкой эндогенной активностью AMPK. Из этого исследования можно сделать вывод, что увеличение Ca 2+ само по себе вряд ли приведет к увеличению поглощения глюкозы мышцами, но что эффекты кофеина связаны с последующим энергетическим стрессом мышц, который через активацию AMPK вызывает повышенное поглощение глюкозы.

    Тем не менее, в немышечных тканях кальций / кальмодулин-зависимые протеинкиназы (CaMKKs), особенно CaMKKβ, были способны фосфорилировать AMPK на активирующем сайте Thr-172 (114, 130), и поэтому предположили, что Ca 2+ посредством активации CaMKK в мышцах может увеличивать поглощение глюкозы из-за прямой активации AMPK независимо от оборота энергии. В соответствии с этими наблюдениями Witczak et al. (322) обнаружили, что сверхэкспрессия конститутивно активного CaMKKα в скелетных мышцах мышей увеличивает фосфорилирование AMPK Thr-172 и поглощение мышечной глюкозы, но влияние на поглощение глюкозы также было обнаружено в мышцах, сверхэкспрессирующих мертвую α2AMPK и, следовательно, вероятно, независимо от активации AMPK.Сильная сверхэкспрессия белка может привести к нефизиологическим эффектам; тем не менее, этот эксперимент не подтверждает, что CaMKK влияет на поглощение глюкозы через активацию AMPK. Для дальнейшего изучения роли CaMKK в поглощении глюкозы, вызванном сокращением, Jensen et al. подвергали мышцы мышей CaMKKα или CaMKKβ KO электрической стимуляции in vitro. Данные не выявили нарушения фосфорилирования AMPK Thr-172 в мышцах или поглощения глюкозы у любой из мышей KO во время электрической стимуляции (Jensen and Richter, неопубликованные наблюдения).Взятые вместе, данные показывают, что в скелетных мышцах CaMKK, вероятно, не является важной киназой AMPK, и сомнительно, имеет ли активация af CaMKK во время мышечных сокращений какое-либо физиологическое значение для поглощения мышечной глюкозы.

    Считается, что кальций увеличивает поглощение глюкозы за счет активации других чувствительных к кальцию сигнальных молекул ниже по течению. Одна из возможностей — это семейство кальций / кальмодулин-зависимых протеинкиназ (CaMK). В скелетных мышцах человека CaMKII и CaMKIII [также называемые эукариотической киназой фактора элонгации 2 (eEF2K)] высоко экспрессируются, как и расположенная выше киназа CaMKK (257, 259), тогда как CaMKIV и CaMKI — нет (259).У мышей были обнаружены CaMKI, а также другие CaMK и CaMKK (1, 2, 146, 322). CaMKII участвует в поглощении глюкозы, вызванном сокращением, поскольку было показано, что неселективные блокаторы CaMKII KN62 и KN93 снижают индуцированное сокращением поглощение глюкозы в мышцах (146, 333). Недавно электропорация специфического ингибитора CaMKII в переднюю большеберцовую мышцу мышей снизила поглощение глюкозы, вызванное сокращением, на 30% (324). Однако в предварительном отчете было обнаружено, что увеличение концентрации Ca 2+ в мышцах вызывает очень небольшое увеличение поглощения глюкозы при предотвращении расхода энергии во время высвобождения Ca 2+ в мышцах путем блокирования сократительной реакции, а также SERCA. насос (144).Это говорит о том, что увеличение поглощения глюкозы во время сокращения происходит в основном из-за расхода энергии, который, в свою очередь, активирует пути восприятия энергии для увеличения поглощения глюкозы. Это снова указывает на косвенный эффект Ca 2+ на усвоение глюкозы мышцами.

    Обычные изоформы протеинкиназы C активируются Ca 2+ и диацилглицерином, и, поскольку DAG увеличивается в мышцах во время сокращений (46), ожидается, что обычные изоформы PKC активируются во время сокращений.У крыс активность PKC в скелетных мышцах, определяемая по транслокации PKC в мембранную фракцию, увеличивалась при сокращении мышц / упражнении (46, 248), хотя этого не было обнаружено у людей (260). Причина участия PKC в поглощении глюкозы, вызванном сокращением, заключается в том, что хроническое подавление (45), а также химическое ингибирование (132, 143, 331) традиционных и новых изоформ PKC приводит к снижению транспорта глюкозы, стимулированного сокращением. Кроме того, активация сложным эфиром форбола DAG-чувствительных PKC увеличивает транспорт глюкозы в быстро сокращающихся, но не медленно сокращающихся мышцах крыс (335).Однако недавно было продемонстрировано, что KO преобладающей традиционной изоформы PKC, PKCα, не нарушает индуцированного сокращением захвата глюкозы мышцами мышей (143). Взятые вместе, настоящие данные не убедительно указывают на участие обычных изоформ PKC в регуляции захвата глюкозы, индуцированного сокращением.

    Было показано, что атипичные изоформы PKC увеличивают активность в мышцах человека во время упражнений (251), и, поскольку они участвуют в стимулированном инсулином поглощении глюкозы (66), можно предположить, что они также участвуют в активации глюкозы. транспорт во время тренировки.Тем не менее, специфическая для мышц KO преобладающей изоформы лямбда PKC в мышцах мышей не нарушала индуцированного бегом захвата мышечной глюкозы (267), что позволяет предположить, что активность aPKC не важна для захвата мышечной глюкозы, индуцированного физической нагрузкой.

    Взяв все эти экспериментальные результаты вместе, кажется, что доказательства независимой роли Ca 2+ на усвоение мышечной глюкозы намного менее убедительны, чем предполагалось всего несколько лет назад. Скорее, кажется, что Ca 2+ , вызывая сокращение мышц и активацию насоса SERCA, вызывает метаболический стресс в мышечной клетке и что этот стресс в результате активации AMPK вызывает увеличение поглощения мышечной глюкозы.

    2. Митоген-активируемые протеинкиназы

    Митоген-активированные протеинкиназы (MAP) ERK1 и ERK2, p38 и JNK активируются во время мышечных сокращений и упражнений (11, 251, 265, 268). Что касается влияния активации ERK на поглощение глюкозы во время сокращений, два исследования показали, что блокада активации ERK путем ингибирования вышестоящей киназы MEK не ингибирует индуцированное сокращением поглощение глюкозы в мышцах крысы (115, 327). Что касается JNK, эта киназа участвует в возникновении воспаления и инсулинорезистентности (222, 304), поэтому было выдвинуто предположение, что ее активация во время упражнения / сокращения может фактически ингибировать поглощение глюкозы (323).Однако, несмотря на то, что мыши JNK1 KO демонстрируют снижение уровня глюкозы и инсулина в плазме натощак, удаление JNK1 не приводит к изменениям в поглощении глюкозы, вызванном сокращением, мышцами мышей (323).

    Киназа p38 MAP участвует в поглощении глюкозы, вызванном сокращением, поскольку препарат SB203580, который ингибирует α- и β-изоформы p38 MAPK, снижает поглощение глюкозы в мышцах крысы, вызванное сокращением (285). Однако впоследствии было показано, что SB203580 напрямую связывается с GLUT4 в адипоцитах и ​​может влиять на его активность (10, 246), и, следовательно, эффект SB203580 не может быть связан с ингибированием p38 MAPK.В мышцах основной, но не единственной изоформой p38 MAPK является γ-изоформа, и сверхэкспрессия этой изоформы в зрелой мышце мыши посредством электропорации привела к тенденции к снижению захвата глюкозы, вызванного сокращением (120). Однако данные были осложнены тем фактом, что экспрессия GLUT4 снижалась за счет сверхэкспрессии p38 MAPK. Эти результаты, если что-либо, указывают на то, что p38 MAPK является негативным регулятором захвата глюкозы, вызванного сокращением, и контрастируют с вышеупомянутыми данными, полученными с блокатором SB203580.Интересно, что активация p38 MAPK в мышцах покоя лекарственным средством анисомизином увеличивает захват глюкозы мышцами крысы (89). Вместе взятые, однако, имеющиеся данные не подтверждают, что p38 MAPK является важным регулятором индуцированного сокращением захвата глюкозы в скелетных мышцах.

    3. Актиновый цитоскелет

    Актиновый цитоскелет участвует во внутриклеточном движении и контроле передачи сигналов и, в частности, передачи сигналов к транслокации GLUT4, индуцированной инсулином в различных клетках.Было высказано предположение, что в эпитрохлеарной мышце крыс актин образует сетчатые структуры под сарколеммой (31). Перестройка актинового цитоскелета необходима для того, чтобы инсулин индуцировал транслокацию GLUT4 в мышечных трубках L6 (140, 161, 302) и икроножной мышце мыши (303), и небольшая ГТФаза Rac1 семейства Rho играет важную роль в этом отношении (43, 140, 141, 161, 302, 303). В соответствии с этим агенты, разрушающие актиновые филаменты, такие как лантрукулин B, нарушают транслокацию GLUT4 и транспорт глюкозы, стимулируемые инсулином в клетках (296) и в инкубированных эпитрохлеарных мышцах крысы (31), а также в камбаловидной мышце и мышце EDL (291a).Недавно сообщалось, что упражнения у мышей и людей увеличивают нагрузку GTP (активацию) мышцы Rac1in, и, кроме того, было показано, что химическое ингибирование Rac1, а также KO Rac1 в мышцах частично нарушает поглощение глюкозы мышцами мыши, вызванное сокращением. (292). Другие части цитоскелета также могут участвовать в транслокации GLUT4, вызываемой сокращениями мышц. Таким образом, Myo1c представляет собой моторный белок на основе актина, который, как было показано, участвует в транслокации GLUT4 в адипоцитах 3T3-L1.Недавно было показано, что Myo1c экспрессируется в мышцах мышей, а экспрессия мутированной формы в мышцах с помощью электропорации снижает поглощение мышечной глюкозы, вызванное сокращением (297). Взятые вместе, появляется все больше доказательств роли регуляции компонентов цитоскелета в индуцированном сокращением поглощении глюкозы в мышцах.

    4. Оксид азота

    Синтаза оксида азота (NOS) экспрессируется в клетках скелетных мышц, а активность NOS (253) и продукция оксида азота (NO) (20) увеличиваются в мышцах во время упражнения / сокращения.У грызунов имеются двусмысленные доказательства участия NOS в транспорте глюкозы в скелетных мышцах, стимулированном сокращением. Некоторые исследования показывают, что ингибирование NOS не снижает поглощение глюкозы, вызванное сокращением (65, 119, 263), в то время как другие показывают его уменьшение (20, 211, 254, 288). Однако ингибирование NOS только уменьшало индуцированное сокращением поглощение глюкозы в быстро сокращающейся мышце длинного разгибателя пальцев (EDL), а не в более медленно сокращающейся камбаловидной мышце (211), что указывает на специфическое влияние NO на поглощение глюкозы в сокращающейся мышце. .Это может быть связано с более высокой экспрессией NOS в EDL, чем в камбаловидной мышце (211). Интересно, что у людей ингибирование NOS инфузией l-NMMA приводит к снижению поглощения глюкозы, не влияя на общий кровоток через рабочую конечность у пациентов с диабетом 2 типа, а также у здоровых субъектов (29, 162). У анестезированных крыс инфузия ингибитора NOS l-NMMA притупляла вызванное сокращением поглощение глюкозы в мышцах голени (в первую очередь, в быстро сокращающихся мышцах) без какого-либо влияния на перфузию микрососудов (262).Взятые вместе, в настоящее время имеются существенные доказательства роли NOS в контроле захвата глюкозы, вызванного сокращением, но этот эффект, по-видимому, ограничивается быстро сокращающимися мышцами.

    5. Активные формы кислорода

    Было высказано предположение, что активные формы кислорода (АФК) также активируют поглощение глюкозы сокращающимися мышцами. Продукция ROS увеличивается в мышцах во время упражнений (242), а инкубация скелетных мышц с H 2 O 2 увеличивает поглощение глюкозы (147).Инкубация EDL-мышцы мышей с неспецифическим поглотителем ROS N -ацетилцистеином (NAC) снижала индуцированное сокращением поглощение глюкозы (211, 274), и, поскольку эффект был одинаково выражен в мышцах дикого типа и в мертвых мышцах киназы AMPK, был сделан вывод. что эффект NAC не зависит от AMPK. Однако стимуляция in vitro с жесткими протоколами приводит к быстрому снижению силы сокращения (211, 274), и этот тип стимуляции вряд ли отражает физиологические сокращения. При использовании более мягкой стимуляции перфузируемой задней конечности крысы NAC оказался неэффективным в снижении поглощения мышечной глюкозы, несмотря на положительные доказательства снижения продукции ROS (210).Кроме того, инфузия NAC людям не снижает усвоение глюкозы, вызванное физической нагрузкой (212). В совокупности имеющиеся данные показывают, что АФК участвуют в регуляции поглощения глюкозы мышцами во время очень интенсивной электрической стимуляции in vitro, но важность АФК во время физиологических упражнений маловероятна.

    6. Сигнализация, связанная с энергетическим зарядом мышцы

    Во время сокращения мышцы энергетический заряд мышцы более или менее уменьшается в зависимости от интенсивности и продолжительности упражнения.Это приводит к снижению концентрации креатинфосфата, а во время интенсивных или продолжительных упражнений также к АТФ, в то время как концентрации креатина и АМФ увеличиваются (30). Такие изменения приводят к активации сенсора клеточной энергии AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) (108). AMPK — это гетеротримерный фермент, состоящий из каталитической α-субъединицы и регуляторных β- и γ-субъединиц. Каждая α- и β-субъединица существует в двух изоформах (α1; α2 и β1; β2), а субъединица γ — в трех изоформах (γ1, γ2 и γ3).

    Физиологическая активация AMPK происходит в скелетных мышцах во время упражнений, вероятно, в ответ на повышенное связывание AMP и ADP и снижение связывания ATP с субъединицей γ. О первых наблюдениях активации скелетных мышц грызунов сообщили Winder и Hardie (321), а активация мышц человека во время упражнений была показана в трех независимых исследованиях, опубликованных в 2000 году (42, 80, 332). В скелетных мышцах человека тримерный состав AMPK ограничен тремя комплексами, из которых комплексы α2β2γ1 и α1β2γ1 составляют примерно 80% от общего пула, а комплексы α2β2γ3 составляют оставшиеся ∼20% (325).Интересно, что комплексы γ3 уникальны для скелетных мышц (24, 325), а комплексы α2β2γ3 преимущественно активируются во время физических упражнений у людей (24). Комплексы α2β2γ1 активируются только при продолжительной физической нагрузке (299). α1-содержащие комплексы обычно незначительно или совсем не активируются во время физических упражнений у людей (289, 299).

    Связывание AMP с γ-субъединицей может стимулировать AMPK аллостерически, но это имеет лишь умеренный активирующий эффект (<10-кратный) (34). Что еще более важно, связывание AMP приводит к увеличению фосфорилирования AMPK по Thr-172 α-субъединицы, что может повысить активность AMPK более чем в 100 раз (109).Повышенное фосфорилирование AMPK, по-видимому, связано с ингибированием фосфатаз AMPK как AMP, так и ADP (225, 273, 291). Таким образом, основная вышестоящая киназа AMPK, LKB-1, конститутивно активна в мышцах, и в базальном состоянии AMPK постоянно фосфорилируется и дефосфорилируется в бесполезном цикле.

    Активация AMPK с помощью AICAR в мышцах в состоянии покоя приводит к увеличению поглощения глюкозы (209), и этот эффект теряется при дефиците субъединиц α2- или γ3-AMPK (21, 152, 216). Следовательно, увеличение поглощения глюкозы мышцами во время тренировки можно предположить вторичным по отношению к активации AMPK во время тренировки.Однако влияние AMPK не исчерпано, потому что частичный дефицит AMPK, такой как наблюдается у мышей α2 AMPK KO (152) и γ3 KO зародышевой линии (21), связан с нормальной скоростью поглощения глюкозы во время электрически индуцированных сокращений мышц ( 152). Напротив, у мышей со сверхэкспрессией доминантно-отрицательной конструкции α2AMPK в мышцах захват глюкозы во время электростимуляции мышц нарушается в большинстве исследований (1, 146, 216, 280), но не во всех (81, 211). У мышей LKB1 KO, специфичных для мышц, у которых активация α2 AMPK полностью притупляется во время электростимуляции, поглощение глюкозы также сильно притупляется (166, 271), но это также может быть связано с нарушением активации связанной с AMPK киназы SNARK, которая имеет было показано, что он участвует в индуцированном сокращением потреблении глюкозы (167), как обсуждается ниже.Однако роль LKB-1 в усвоении глюкозы мышцами во время упражнения / сокращения подвергалась сомнению в недавнем отчете (148), как обсуждается ниже. Было показано, что у мышей α1 AMPK KO поглощение глюкозы во время сокращений сокращений было снижено по сравнению с мышами дикого типа (147), что согласуется с предыдущими исследованиями, в которых наблюдалось умеренное снижение поглощения глюкозы во время тетанических сокращений в камбаловидной мышце α1 AMPK KO. мыши (152; хотя в статье это не обсуждалось). В недавнем исследовании, в котором обе β-субъединицы AMPK были отключены специфическим для мышц образом, потребление глюкозы во время сокращений in vitro, а также во время беговых упражнений было заметно снижено вместе с активностью как α1, так и α2 AMPK (224).Это говорит о том, что, когда общая активность AMPK снижается до незначительного уровня, транспорт глюкозы в мышцах во время сократительной активности также заметно снижается. Тем не менее, нельзя исключать, что потеря β-субъединиц имеет другие эффекты, кроме нарушения образования тримерных комплексов AMPK, и что это также может влиять на поглощение глюкозы. Примечательно, что мыши β1β2 dKO имели нормальную экспрессию белка GLUT4, но были более нетерпимы к физическим нагрузкам, чем другие мыши с частично AMPK-дефицитом, так как киназа AMPK погибла, мыши β2 KO, мыши α2 KO и мыши LKB1 KO (224).Взятые вместе, доступные данные от мышей с генетическим устранением одной или нескольких субъединиц AMPK или сверхэкспрессией мертвых субъединиц киназы указывают на то, что AMPK частично опосредует увеличение поглощения глюкозы во время электростимуляции мышц. На данный момент не совсем ясно, в чем причина снижения толерантности к физической нагрузке в различных моделях с дефицитом AMPK, но снижение активности митохондриальных ферментов было продемонстрировано на нескольких моделях, и наибольшее снижение беговой способности до сих пор наблюдалось. продемонстрировано на мышах β1β2 dKO, у которых также, по-видимому, наблюдается наибольшее снижение активности митохондриальных ферментов (224).

    Тот факт, что AMPK влияет на многие процессы транскрипции в мышцах, может усложнить интерпретацию результатов, полученных в моделях KO, поскольку метаболические эффекты могут быть обусловлены хроническими эффектами транскрипции, а не острым дефицитом AMPK. Чтобы обойти эту проблему, можно использовать химические ингибиторы, хотя всегда остаются вопросы относительно их специфичности. В качестве примера было показано, что соединение-ингибитор AMPK C частично ингибирует фосфорилирование AMPK, фосфорилирование TBC1D1 и захват глюкозы в электрически стимулированных эпитрохлеарных мышцах крыс, инкубированных с помощью электричества (84), что позволяет предположить, что острое ингибирование AMPK снижает поглощение глюкозы мышцами, вызванное сокращением.Тем не менее было показано, что соединение C ингибирует широкий спектр киназ (19), и поэтому результаты, полученные с этим ингибитором, следует интерпретировать с осторожностью, и его использование в качестве ингибитора AMPK на самом деле не рекомендуется (19).

    Результаты, полученные с помощью редукционистских моделей, таких как электрическая стимуляция инкубированных мышц in vitro, не обязательно отражают, как регулируется поглощение глюкозы во время упражнений in vivo, когда модели набора мышц, кровоток, гормональные изменения, среди прочего, также влияют на поглощение мышечной глюкозы.Например, у мышей со сверхэкспрессией доминантно-отрицательной конструкции α2 AMPK поглощение глюкозы, измеренное in vivo во время бега на беговой дорожке, было нормальным (192), несмотря на то, что несколько групп показали, что эти мыши снизили поглощение глюкозы мышцами во время электростимуляции мышц in vitro (1 , 146, 216, 280). Примечательно, что на той же модели мышей с доминантно-отрицательной конструкцией α2 AMPK другое исследование фактически обнаружило снижение потребления глюкозы мышцами во время упражнений на беговой дорожке по сравнению с мышами WT (185).В этом исследовании, однако, утверждалось, что снижение потребления глюкозы мышцами во время упражнений было связано с уменьшением доставки глюкозы, а не со снижением мембранного транспорта через сарколемму (185). Недавние результаты дополнительно подтверждают, что упражнения in vivo могут приводить к другим результатам, чем при электрической стимуляции мышц in vitro. Таким образом, недавно было обнаружено, что у мышей LKB-1 KO, у которых ранее было обнаружено, что потребление глюкозы мышцами снижено по сравнению с контрольными животными дикого типа во время жесткой электростимуляции (166, 271), потребление глюкозы во время бега на беговой дорожке было аналогичным, если не выше, у LKB- 1 KO мышей, чем в контроле WT (148).Только когда мышцы мышей LKB-1 KO стимулировали с помощью того же протокола интенсивной стимуляции, который использовался ранее, было обнаружено снижение индуцированного сокращением захвата глюкозы в мышце LKB-1 KO по сравнению с мышцами WT (148). Можно предположить, почему результаты по поглощению глюкозы мышцами, полученные in vivo и in vitro, различаются. Вероятно, лимитирующая стадия поглощения глюкозы в этих двух условиях различается. У мышей есть доказательства того, что фосфорилирование глюкозы, а не транспорт, может ограничивать скорость во время бега на беговой дорожке, как обсуждалось ранее (76, 77, 79, 104), тогда как транспорт глюкозы, вероятно, ограничивает скорость in vitro, поскольку сверхэкспрессия HKII не увеличивает транспорт глюкозы в мышцах. в инкубированной мышце во время стимуляции инсулином (106).Физические упражнения in vivo — это сложный процесс, требующий как сердечно-сосудистой, метаболической, так и нейроэндокринной систем, а также координации, двигательного контроля и мотивации. Таким образом, хотя упражнения in vivo труднее оценить, они остаются более физиологичным видом упражнений по сравнению с электрической стимуляцией in vitro.

    Интересно, что у мышей β1β2 dKO поглощение глюкозы мышцами во время упражнений на беговой дорожке увеличивалось меньше, чем у мышей WT, когда упражнения в двух группах выполнялись с одинаковой относительной интенсивностью упражнений (224), что, возможно, указывает на то, что когда активность AMPK практически практически отсутствует. При полной абляции усвоение глюкозы мышцами нарушается во время упражнений in vivo, а также во время сокращений, вызванных электричеством.

    AMPK принадлежит к семейству AMPK-родственных киназ, все из которых активируются LKB1, а некоторые члены экспрессируются в скелетных мышцах. Из них QSK, QIK, MARK2 / 3 и MARK4, по-видимому, не активируются во время электрически индуцированных сокращений мышц (269). Однако SNARK / NUAK2 активируется мышечными сокращениями, и недавно было показано, что у мышей гетерозиготный KO SNARK, а также электропорация мутированной конструкции SNARK в мышцах мышей сопровождаются сниженным поглощением мышечной глюкозы, вызванным сокращением (167), что указывает на что SNARK частично опосредует поглощение глюкозы, вызванное сокращением.

    7. Нижестоящие мишени, влияющие на транспорт глюкозы во время сокращений

    В мышцах проксимальный сигнальный путь инсулина не активируется во время мышечных сокращений, за исключением, возможно, очень интенсивных сокращений, когда незначительное и временное увеличение фосфорилирования Akt Ser-473 и активности Akt1, -2 и -3 был описан (270). Мышечные сокращения также могут увеличивать потребление глюкозы в мышцах, лишенных рецептора инсулина (326). Однако недавние разработки в нисходящей передаче сигналов за пределами Akt выявили конвергентную передачу сигналов между инсулином и путем сокращения в скелетных мышцах.Такими точками конвергенции являются, например, члены семейства доменов Tre-2, BUB2, CDC16, 1 (TBC1). В скелетных мышцах эти члены представляют собой субстрат Akt с массой 160 кДа (AS160), который сегодня часто называют TBC1D4, и член его семейства TBC1D1. Первоначально AS160 был идентифицирован как сигнальная молекула ниже Akt, связывающая передачу сигналов инсулина с переносом GLUT4 в адипоциты (154, 275). Считается, что связь между транслокацией TBC1D4 и D1 и GLUT4 включает Rab (гомологичный ras из мозга) белки.Белки Rab являются членами суперсемейства Ras small GTPases (319). Rab GTPases могут переключаться между цитозольным неактивным состоянием при связывании GDP с активным GTP-связанным состоянием, закрепленным на мембране. Белки Rab участвуют во многих событиях переноса через мембрану, и активные Rabs рекрутируют различные эффекторы, которые участвуют в почковании, связывании и слиянии пузырьков и, следовательно, также в транслокации GLUT4 (153, 319). Поскольку TBC1D1 / 4 обладает активностью GAP (активирующий ГТФазу белок) in vitro по отношению к ряду Rab (82, 214, 252), считается, что эта активность ГТФазы является важным регулятором транслокации GLUT4.

    Фосфорилирование специфических остатков TBC1D1 и TBC1D4 ингибирует функцию Rab-GAP, что затем приводит к загрузке GTP и активации целевых Rab, в свою очередь, способствуя транслокации GLUT4 (35). Механистическая связь между фосфорилированием TBC1D1 / TBC1D4 и последующей активацией белка Rab, по-видимому, включает взаимодействие между мотивами фосфора TBC1D1 / TBC1D4 и белками 14-3-3, последние изолируют TBC1D1 и D4 и тем самым освобождают белки Rab от активности GTPase TBC1D1 и -4 (40, 41, 90, 238).

    Rab2A, Rab8A, Rab10, Rab11 и Rab14 были обнаружены в иммуноочищенных везикулах GLUT4, выделенных из адипоцитов (180, 214), и было показано, что они являются субстратами in vitro как для TBC1D4, так и для TBC1D1 (214, 252). Таким образом, можно ожидать, что они будут играть роль в транслокации GLUT4, стимулируемой инсулином (134, 136), по крайней мере, в адипоцитах. Доказательства важности трех из этих рабов были предоставлены Ishikura et al. (134), которые продемонстрировали, что дефект транслокации GLUT4, вызванный мутацией TBC1D4 на четырех сайтах фосфорилирования (мутация 4P), может быть обращен путем сверхэкспрессии Rabs 8A и 14 в мышечных трубках L6.Более того, экспрессия конститутивного активного AS160 снижает уровень GLUT4 на поверхностной мембране в мышечных трубках L6, и этому эффекту можно противодействовать за счет сверхэкспрессии Rab13 и 8A (290).

    Что касается Rabs ниже по течению от TBC1D1, в экспериментах по нокдауну на мышечных трубках есть доказательства того, что Rab 8A и Rab14 являются нижестоящими мишенями для TBC1D1 (135), но в настоящее время не установлено, какие конкретные Rab могут быть нижестоящими целями для TBC1D1 в зрелых мышцах во время сокращений. . Интересно, что Rab4, который не был обнаружен в пузырьках GLUT4 из адипоцитов, был обнаружен в пузырьках, содержащих GLUT4, из зрелых мышц крысы (279).Различные Rab могут играть разные роли в разных тканях, и вполне вероятно, что некоторые Rab играют специфические роли во время индуцированной инсулином, но не индуцированной сокращением транслокации GLUT4, и наоборот. Кроме того, экспрессия TBC1D1 и TBC1D4 варьируется между тканями, а также между типами мышечных волокон (293). Как обсуждалось выше, сокращение мышц, скорее всего, включает снижение эндоцитоза в сочетании с повышенным экзоцитозом GLUT4, и, следовательно, другие Rab, кроме тех, которые могут быть иммунопреципитированы с помощью GLUT4 (и, следовательно, находиться в тех же пузырьках хранения, что и GLUT4), могут участвовать в транспортировке GLUT4.Это может включать Rab5, который, как было показано, участвует в индуцированном инсулином снижении скорости интернализации GLUT4 в адипоцитах 3T3-L1 (128). Однако неизвестно, участвует ли Rab5 в транслокации GLUT4 в мышцах во время сокращений.

    Некоторые данные по скелетным мышцам предполагают роль TBC1D4 и TBC1D1 в поглощении глюкозы, вызванном сокращением. TBC1D4 и TBC1D1 имеют несколько важных функций. К ним относятся кальмодулин-связывающий домен (CBD) и два фосфотирозин-связывающих домена (PTB).По-видимому, функция Rab-GAP как TBC1D1, так и TBC1D4 может участвовать в регуляции транслокации GLUT4 и поглощения глюкозы в ответ как на сокращения, так и на инсулин (6, 172, 306), хотя участие в поглощении глюкозы, вызванном сокращениями, неоднозначно, поскольку обсуждается ниже. Однако TBC1D1 и TBC1D4 также обнаруживают несколько различий, таких как паттерн экспрессии в различных тканях и видах (36, 293, 300). Во-вторых, TBC1D4 и TBC1D1 имеют разные сайты фосфорилирования, на которые нацелены разные киназы (40, 90, 231, 300), обеспечивая различную регуляцию двух белков паралогов.Следует понимать, что два белка имеют одинаковый размер, и поскольку они оба распознаются антителом к ​​субстрату фосфо-Akt (PAS), интерпретация данных, полученных с помощью антитела PAS, может привести к путанице в отношении того, какой белок фактически измеряется, если TBC1D1 и TBC1D4 не подвергали иммуноприципитации перед вестерн-блоттингом антителом к ​​PAS. В частности, такая путаница может возникнуть при блоттинге гликолитической (EDL) и более окислительной (камбаловидной) мышцы мыши, поскольку экспрессия TBC1D1 намного выше в EDL, чем в камбаловидной мышце, в то время как экспрессия TBC1D4 намного выше в камбаловидной мышце, чем в EDL (293).Однако у крыс нет взаимосвязи между типом мышечных волокон, определяемым экспрессией тяжелой цепи миозина, и экспрессией белков TBC1D1 и TBC1D4 (36).

    Фосфорилирование PAS TBC1D4 увеличивается после продолжительных упражнений как у людей (61, 286, 299), так и у крыс (35, 83). Исследование Kramer et al. (172), в которых четыре сайта фосфорилирования на TBC1D4 были мутированы и экспрессировались электропорацией в мышцах крысы, показали, что вызванное сокращением поглощение глюкозы было снижено по сравнению с WT, предполагая, что фосфорилирование TBC1D4 играет критическую роль в поглощении глюкозы.Аргумент, который не поддерживает решающую роль фосфорилирования TBC1D4 в регулировании поглощения глюкозы во время упражнений, заключается в том, что фосфорилирование PAS TBC1D4 не увеличивается до тех пор, пока после 40-60 минут езды на велосипеде на эргометре (286, 299), тогда как поглощение глюкозы увеличивается в начале упражнения. . Однако упражнения могут регулировать TBC1D4 посредством фосфорилирования сайтов, которые не распознаются антителом к ​​PAS. Кроме того, недавнее исследование показало, что нокаутная мутация сайта узнавания PAS на TBC1D4Thr (649) (мышиный эквивалент сайта Thr642 человека) снижает стимулируемое инсулином, но не стимулированное сокращением, поглощение глюкозы мышцами (63), что позволяет предположить что этот сайт фосфорилирования не важен для захвата глюкозы, вызванного сокращением.

    Что касается регуляции индуцированного сокращением поглощения мышечной глюкозы, TBC1D1 кажется более многообещающим кандидатом, чем TBC1D4, поскольку TBC1D1 имеет несколько сайтов сокращения и AICAR-зависимого фосфорилирования. Таким образом, три разных сайта увеличивались при упражнении / сокращении AMPK-зависимым образом (Ser237; Ser660; Thr596) (73, 231, 306). Это может указывать на то, что TBC1D1 связывает повышенную активность AMPK и транслокацию GLUT4 во время мышечных сокращений. Такая гипотеза дополнительно подтверждается недавними открытиями на беговых мышах, у которых KO обеих β-субъединиц AMPK снижало поглощение мышечной глюкозы, но также и фосфорилирование TBC1D1 (224).Роль TBC1D1 в регуляции поглощения глюкозы при нагрузке / сокращении была дополнительно подтверждена двумя недавними исследованиями, в которых применялась электропорация мышц двух разных мутантов TBC1D1, которые были неспособны фосфорилироваться в четырех разных сайтах. Одно исследование нацелено на четыре предполагаемых сайта AMPK (мышиный Ser231, Thr499, Ser660 и Ser700) (306), тогда как другое исследование мутировало Thr596 (сайт Akt) в дополнение к трем предполагаемым сайтам AMPK, из которых только два были аналогичны исследованию автора Vichaiwong (мыши Ser231, Thr499 и Ser621) (6).В обоих исследованиях сообщалось о снижении поглощения глюкозы, вызванного сокращениями, на 20–35%. Два исследования в совокупности предполагают, что фосфорилирование различных сайтов на TBC1D1 важно для увеличения поглощения глюкозы мышцами во время сокращений.

    И TBC1D4, и TBC1D1 имеют CBD. Поскольку сокращения мышц вызываются повышенным высвобождением Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума, можно предположить, что кальций-связывающий белок кальмодулин активируется и, возможно, влияет на функцию и важность TBC1D1 / 4 во время мышечных сокращений.В соответствии с этим предположением мутации, которые блокируют связывание кальмодулина CBD TBC1D4, снижают поглощение глюкозы мышцами, вызванное сокращением, но не инсулином, примерно на 40% (169). Мутант TBC1D4, дополнительно содержащий деактивирующую мутацию в домене Rab-GAP, восстанавливал вызванное сокращением поглощение глюкозы. Это говорит о том, что CBD посредством деактивации Rab-GAP функции TBC1D4 может индуцировать захват глюкозы. Остается установить, относится ли это также к TBC1D1.

    KoreaMed Synapse

    1.Пинкус Т., Каллахан Л.Ф., Сэйл РГ, Брукс А.Л., Пейн Л.Э., Вон В.К. Серьезные функциональные нарушения, нетрудоспособность и повышенная смертность у семидесяти пяти пациентов с ревматоидным артритом изучались в течение девяти лет. Ревматоидный артрит. 1984; 27: 864–872.
    2. Соломон Д.Х., Карлсон Э.В., Римм Э.Б., Каннусио С.С., Мандл Л.А., Мэнсон Дж.Э. и др. Заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с диагнозом ревматоидный артрит. Тираж. 2003; 107: 1303–1307.
    3. Хелмик К.Г., Фелсон Д.Т., Лоуренс Р.К., Габриэль С., Хирш Р., Кво С.К. и др.Оценки распространенности артрита и других ревматических состояний в США. Часть I. Rheum артрита. 2008; 58: 15–25.

    4. Salaffi F, Sarzi-Puttini P, Girolimetti R, Atzeni F, Gasparini S, Grassi W. Связанное со здоровьем качество жизни у пациентов с фибромиалгией: сравнение с пациентами с ревматоидным артритом и населением в целом с использованием исследования состояния здоровья SF-36 . Clin Exp Rheumatol. 2009; 27: 5 Дополнение 56. S67 – S74.

    5. Дугадос М., Бэтен Д. Спондилоартрит.Ланцет. 2011; 377: 2127–2137.
    6. Stolwijk C, van Tubergen A, Castillo-Ortiz JD, Boonen A. Распространенность внесуставных проявлений у пациентов с анкилозирующим спондилитом: систематический обзор и метаанализ. Ann Rheum Dis. 2015; 74: 65–73.
    7. Лукмани Р., Хеннелл С., Эстрах С., Башер Д., Биррелл Ф., Босуорт А. и др. Руководство Британского общества ревматологов и британских медицинских специалистов по ревматологии по лечению ревматоидного артрита (после первых 2 лет).Ревматология (Оксфорд). 2009; 48: 436–439.
    8. Корбетт М., Соарес М., Джути Дж., Райс С., Спакман Е., Сидерис Е. и др. Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа при анкилозирующем спондилите и нерадиографическом аксиальном спондилоартрите: систематический обзор и экономическая оценка. Оценка медицинских технологий. 2016; 20: 1–334. v – vi.
    9. Сингх Дж. А., Сааг К. Г., Бриджес С. Л. мл., Акл Е. А., Баннуру Р. Р., Салливан М. С. и др. Руководство Американского колледжа ревматологии по лечению ревматоидного артрита, 2015 г. Arthritis Rheumatol.2016; 68: 1–26.
    10. Уорд М.М., Деодхар А., Акл Э.А., Луи А., Эрманн Дж., Генслер Л.С. и др. Американский колледж ревматологии / Американская ассоциация спондилитов / Сеть исследований и лечения спондилоартрита Рекомендации 2015 года по лечению анкилозирующего спондилита и нерадиографического аксиального спондилоартрита. Arthritis Rheumatol. 2016; 68: 282–298.
    11. Гамильтон Л., Баркхэм Н., Бхалла А., Бриттен Р., Кук Д., Джонс Г. и др. Рекомендации BSR и BHPR по лечению аксиального спондилоартрита (включая анкилозирующий спондилит) биологическими препаратами.Ревматология (Оксфорд). 2017; 56: 313–316.
    12. Смолен Дж. С., Ландеве Р., Бийлсма Дж., Бурместер Дж., Чатзидионисиу К., Дугадос М. и др. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита с помощью синтетических и биологических противоревматических препаратов, модифицирующих болезнь: обновление 2016 г. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 960–977.
    13. Лау С.С., Чиа Ф., Данс Л., Харрисон А., Сие Т.Ю., Джайн Р. и др. Обновление рекомендаций APLAR по лечению ревматоидного артрита 2018 г. Int J Rheum Dis. 2019; 22: 357–375.
    14. Нам Дж. Л., Такасе-Минегиши К., Рамиро С., Хатзидионисиу К., Смолен Дж. С., ван дер и др. Эффективность биологических противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание: систематический обзор литературы, содержащий обновленные рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита от 2016 г. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 1113–1136.
    15. Рамиро С., Сеприано А., Чатзидионисиу К., Нам Дж. Л., Смолен Дж. С., ван дер Хейде Д. и др. Безопасность синтетических и биологических DMARD: систематический обзор литературы, информирующий об обновленных рекомендациях EULAR по лечению ревматоидного артрита в 2016 г.Ann Rheum Dis. 2017; 76: 1101–1136.
    16. Ю Д.Х., Проданович Н., Яворски Дж., Миранда П., Рамитерр Э., Ланзон А. и др. Эффективность и безопасность CT-P13 (биоподобный инфликсимаб) у пациентов с ревматоидным артритом: сравнение перехода с эталонного инфликсимаба на CT-P13 и продолжения CT-P13 в расширенном исследовании PLANETRA. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 355–363.
    17. Холройд Ч.Р., Сет Р., Бухари М., Малавия А., Холмс С., Кертис Э. и др. Руководство по безопасности биологического DMARD Британского общества ревматологов при воспалительном артрите — Резюме.Ревматология (Оксфорд). 2019; 58: 220–226.
    18. ван дер Хейде Д., Рамиро С., Ландеве Р., Баралиакос Х, Ван ден Бош Ф., Сеприано А. и др. Обновление рекомендаций ASAS-EULAR по лечению аксиального спондилоартрита в 2016 г. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 978–991.
    19. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, et al. От доказательств к рекомендациям. BMJ. 2008; 336: 1049–1051.
    20. Меерпол Дж. Дж., Лангер Дж., Перлет М., Гартленер Дж., Камински-Хартенталер А., Шюнеманн Х.[Руководство GRADE: 3. оценка качества доказательств (достоверность оценок эффекта)]. Z Evid Fortbild Qual Gesundhwes. 2012; 106: 449–456. Немецкий.
    21. Арнетт Ф.К., Эдворти С.М., Блох Д.А., МакШейн Д.Д., Фрис Дж.Ф., Купер Н.С. и др. Американская ассоциация ревматизма 1987 г. пересмотрела критерии классификации ревматоидного артрита. Ревматоидный артрит. 1988; 31: 315–324.
    22. Алетаха Д., Неоги Т., Силман А. Дж., Фуновиц Дж., Фелсон Д. Т., Бингхэм СО 3-й и др. Критерии классификации ревматоидного артрита 2010 года: совместная инициатива Американского колледжа ревматологии / Европейской лиги против ревматизма.Ревматоидный артрит. 2010; 62: 2569–2581.
    23. van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Оценка диагностических критериев анкилозирующего спондилита. Предложение об изменении критериев Нью-Йорка. Ревматоидный артрит. 1984; 27: 361–368.
    24. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, Listing J, Akkoc N, Brandt J, et al. Разработка критериев классификации аксиального спондилоартрита Международным обществом оценки спондилоартрита (часть II): проверка и окончательный выбор.Ann Rheum Dis. 2009; 68: 777–783.
    25. Лау С.С., Чиа Ф., Харрисон А., Сие Т.Ю., Джайн Р., Юнг С.М. и др. Рекомендации по лечению ревматоидного артрита APLAR. Int J Rheum Dis. 2015; 18: 685–713.
    26. Аллен А., Карвилл С., Маккенна Ф. Группа разработки рекомендаций. Диагностика и лечение ревматоидного артрита у взрослых: краткое изложение обновленного руководства NICE. BMJ. 2018; 362: k3015.
    28. Корейская ассоциация изучения печени. Рекомендации KASL по клинической практике: ведение хронического гепатита B.Clin Mol Hepatol. 2016; 22: 18–75.
    29. Andrews JC, Schünemann HJ, Oxman AD, Pottie K, Meerpohl JJ, Coello PA, et al. Рекомендации GRADE: 15. Переход от доказательств к рекомендации, определяющей направление и силу рекомендации. J Clin Epidemiol. 2013; 66: 726–735.

    31. Хейзинга Т.В., Пинкус Т. В клинике. Ревматоидный артрит. Ann Intern Med. 2010; 153: ITC1-1 – ITC1-15. викторина ITC1-16.

    32. Группа изучения рассеянного склероза Lenercept. Группа анализа МС / МРТ Университета Британской Колумбии.Нейтрализация TNF при РС: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Неврология. 1999; 53: 457–465.
    33. Anker SD, Coats AJ. Как оправиться от возрождения? Значение результатов выздоровления, возрождения, обновления и прикрепления. Int J Cardiol. 2002; 86: 123–130.
    34. Гастингс Р., Дин Т., Батт С., Гэдсби К., Чжан В., Мутс Р.Дж. и др. Нейтропения у пациентов, получающих терапию противоопухолевым фактором некроза. Arthritis Care Res (Хобокен). 2010; 62: 764–769.
    35.Манн Д.Л., МакМюррей Дж. Дж., Пакер М., Сведберг К., Борер Дж. С., Колуччи В. С. и др. Таргетная антицитокиновая терапия у пациентов с хронической сердечной недостаточностью: результаты рандомизированной всемирной оценки этанерцепта (ОБНОВЛЕНИЕ). Тираж. 2004; 109: 1594–1602.
    36. Mocci G, Marzo M, Papa A, Armuzzi A, Guidi L. Дерматологические побочные реакции во время лечения анти-TNF: основное внимание уделяется воспалительному заболеванию кишечника. Колит Дж. Крона. 2013; 7: 769–779.
    37. van Oosten BW, Barkhof F, Truyen L, Boringa JB, Bertelsmann FW, von Blomberg BM, et al.Повышенная активность МРТ и активация иммунной системы у двух пациентов с рассеянным склерозом, получавших моноклональное антитело против фактора некроза опухоли cA2. Неврология. 1996; 47: 1531–1534.
    38. ван дер Хейде Д., Сипер Дж., Максимович В.П., Дугадос М., Бургос-Варгас Р., Ландеве Р. и др. 2010 Обновление международных рекомендаций ASAS по использованию анти-TNF агентов у пациентов с аксиальным спондилоартритом. Ann Rheum Dis. 2011; 70: 905–908.
    39. Браун Дж., Ван ден Берг Р., Баралиакос Х, Бём Х., Бургос-Варгас Р., Коллантес-Эстевес Э. и др.Обновление 2010 г. рекомендаций ASAS / EULAR по лечению анкилозирующего спондилита. Ann Rheum Dis. 2011; 70: 896–904.
    40. Стоффер М.А., Смолен Дж. С., Вульф А., Амброзич А., Босуорт А., Кармона Л. и др. Разработка ориентированных на пациента стандартов лечения ревматоидного артрита в Европе: проект eumusc.net. Ann Rheum Dis. 2014; 73: 902–905.
    41. Эмери П., Деодхар А., Ригби В.Ф., Айзекс Дж. Д., Комб Б., Рацевич А. Дж. И др. Эффективность и безопасность различных доз и повторное лечение ритуксимаба: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов, которые не были биологически наивными, с активным ревматоидным артритом и неадекватным ответом на метотрексат (исследование, посвященное оценке эффективности ритуксимаба у пациентов с адекватным ответом на метотрексат (SERENE)).Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1629–1635.
    42. Smolen J, Landewé RB, Mease P, Brzezicki J, Mason D, Luijtens K, et al. Эффективность и безопасность цертолизумаб пегол плюс метотрексат при активном ревматоидном артрите: исследование RAPID 2. Рандомизированное контролируемое исследование. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 797–804.
    43. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, Hsia EC, Hall ST, Miranda PC и др. Голимумаб, человеческое антитело к фактору некроза опухоли {альфа}, вводимое ежемесячно подкожно при активном ревматоидном артрите, несмотря на терапию метотрексатом: исследование GO-FORWARD.Ann Rheum Dis. 2009; 68: 789–796.
    44. Смолен Дж. С., Болье А., Руббер-Рот А., Рамос-Ремус С., Ровенски Дж., Алекок Е. и др. Эффект ингибирования рецепторов интерлейкина-6 с помощью тоцилизумаба у пациентов с ревматоидным артритом (исследование OPTION): двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Ланцет. 2008; 371: 987–997.
    45. Шифф М., Кейзерман М., Коддинг С., Сонгчароен С., Берман А., Найагер С. и др. Эффективность и безопасность абатацепта или инфликсимаба по сравнению с плацебо в ATTEST: многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III у пациентов с ревматоидным артритом и неадекватным ответом на метотрексат.Ann Rheum Dis. 2008; 67: 1096–1103.
    46. ​​Keystone E, Heijde Dv, Mason D. Jr, Landewé R, Vollenhoven RV, Combe B и др. Цертолизумаб пегол плюс метотрексат значительно более эффективен, чем плацебо плюс метотрексат при активном ревматоидном артрите: результаты 52-недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах продолжительностью 52 недели. Ревматоидный артрит. 2008; 58: 3319–3329.
    47. Хаузер С.Л., Вобант Э., Арнольд Д.Л., Фоллмер Т., Антел Дж., Фокс Р.Дж. и др. Истощение В-клеток ритуксимабом при ремиттирующем рассеянном склерозе.N Engl J Med. 2008; 358: 676–688.
    48. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, Tannenbaum H, Hua Y, Teoh LS, et al. Рентгенологические, клинические и функциональные результаты лечения адалимумабом (человеческое моноклональное антитело против фактора некроза опухолей) у пациентов с активным ревматоидным артритом, получающих сопутствующую терапию метотрексатом: рандомизированное плацебо-контролируемое 52-недельное исследование. Ревматоидный артрит. 2004; 50: 1400–1411.
    49. Эдвардс Дж. К., Щепански Л., Сечински Дж., Филипович-Сосновска А., Эмери П., Клоуз Д. Р. и др.Эффективность В-клеточной терапии ритуксимабом у пациентов с ревматоидным артритом. N Engl J Med. 2004; 350: 2572–2581.
    50. Коэн С.Б., Морленд Л.В., Куш Дж. Дж., Гринвальд М. В., Блок С., Шерджи В. Дж. И др. Многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование анакинры (Kineret), рекомбинантного антагониста рецепторов интерлейкина 1, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших фоновый метотрексат. Ann Rheum Dis. 2004; 63: 1062–1068.
    51. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, et al.Адалимумаб, полностью человеческое моноклональное антитело против фактора некроза опухоли альфа, для лечения ревматоидного артрита у пациентов, принимающих одновременно метотрексат: исследование ARMADA. Ревматоидный артрит. 2003; 48: 35–45.
    52. Кремер Дж. М., Вестховенс Р., Леон М., Ди Джорджио Э., Альтен Р., Стейнфельд С. и др. Лечение ревматоидного артрита путем селективного ингибирования активации Т-клеток с помощью слитого белка CTLA4Ig. N Engl J Med. 2003; 349: 1907–1915.
    53. Коэн С., Херд Э., Куш Дж., Шифф М., Вайнблатт М.Э., Мореланд Л.В. и др.Лечение ревматоидного артрита анакинрой, рекомбинантным антагонистом рецепторов интерлейкина-1 человека, в комбинации с метотрексатом: результаты 24-недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Ревматоидный артрит. 2002; 46: 614–624.
    54. Weinblatt ME, Кремер JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ, Fleischmann RM, Fox RI, et al. Испытание этанерцепта, рекомбинантного рецептора фактора некроза опухоли: слитого белка Fc, у пациентов с ревматоидным артритом, получающих метотрексат.N Engl J Med. 1999; 340: 253–259.
    55. Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, et al. Инфликсимаб (химерное моноклональное антитело против фактора некроза опухоли альфа) по сравнению с плацебо у пациентов с ревматоидным артритом, одновременно получающих метотрексат: рандомизированное исследование III фазы. Исследовательская группа ATTRACT. Ланцет. 1999; 354: 1932–1939.
    56. Кремер Дж. М., Дугадос М., Эмери П., Дурез П., Сибилия Дж., Шерджи В. и др. Лечение ревматоидного артрита с помощью селективного модулятора костимуляции абатацепт: результаты двенадцатимесячного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы iib.Ревматоидный артрит. 2005; 52: 2263–2271.
    57. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, et al. Эффекты абатацепта у пациентов с метотрексат-резистентным активным ревматоидным артритом: рандомизированное исследование. Ann Intern Med. 2006; 144: 865–876.
    58. Флейшманн Р.М., Халланд А.М., Брзоско М., Бургос-Варгас Р., Мела С., Вернон Е. и др. Тоцилизумаб подавляет структурные повреждения суставов и улучшает физическую функцию у пациентов с ревматоидным артритом и неадекватной реакцией на метотрексат: результаты двухлетнего исследования LITHE.J Rheumatol. 2013; 40: 113–126.
    59. Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Инфликсимаб и метотрексат в лечении ревматоидного артрита. Испытание противоопухолевого фактора некроза при ревматоидном артрите с группой исследования сопутствующей терапии. N Engl J Med. 2000; 343: 1594–1602.
    60. Комб Б., Кодряну С., Фиокко У., Гаубиц М., Геусенс П.П., Квиен Т.К. и др. Этанерцепт и сульфасалазин, отдельно или в комбинации, у пациентов с активным ревматоидным артритом, несмотря на прием сульфасалазина: двойное слепое сравнение.Ann Rheum Dis. 2006; 65: 1357–1362.
    61. Дженовезе М.К., Маккей Д.Д., Насонов Э.Л., Майслер Э.Ф., да Силва Н.А., Алекок Э. и др. Ингибирование рецептора интерлейкина-6 с помощью тоцилизумаба снижает активность заболевания при ревматоидном артрите с неадекватным ответом на модифицирующие болезнь противоревматические препараты: тоцилизумаб в сочетании с традиционным исследованием антиревматической лекарственной терапии, модифицирующей заболевание. Ревматоидный артрит. 2008; 58: 2968–2980.
    62. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, et al.Терапевтический эффект комбинации этанерцепта и метотрексата по сравнению с каждым лечением отдельно у пациентов с ревматоидным артритом: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2004; 363: 675–681.
    63. Chatzidionysiou K, Emamikia S, Nam J, Ramiro S, Smolen J, van der Heijde D, et al. Эффективность глюкокортикоидов, традиционных и таргетных синтетических противоревматических препаратов, модифицирующих болезнь: систематический обзор литературы, содержащий обновленные рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита от 2016 г.Ann Rheum Dis. 2017; 76: 1102–1107.
    64. Choe JY, Prodanovic N, Niebrzydowski J, Staykov I, Dokoupilova E, Baranauskaite A, et al. Рандомизированное двойное слепое исследование фазы III, сравнивающее SB2, биоподобный инфликсимаб, и референсный препарат инфликсимаба Remicade у пациентов с умеренным и тяжелым ревматоидным артритом, несмотря на терапию метотрексатом. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 58–64.
    65. Эмери П., Венцовски Ю., Силвестржак А., Лещинский П., Поравска В., Баранаускайте А. и др. Рандомизированное двойное слепое исследование фазы III в параллельных группах, сравнивающее SB4 с этанерцептом у пациентов с активным ревматоидным артритом, несмотря на терапию метотрексатом.Ann Rheum Dis. 2017; 76: 51–57.
    66. Эмери П., Флейшманн Р., Филипович-Сосновска А., Шехтман Дж., Щепански Л., Кавано А. и др. Эффективность и безопасность ритуксимаба у пациентов с активным ревматоидным артритом, несмотря на лечение метотрексатом: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы IIB с ранжированием доз. Ревматоидный артрит. 2006; 54: 1390–1400.
    67. Портер Д., ван Мелкебеке Дж., Дейл Дж., Мессоу К.М., МакКонначи А., Уокер А. и др. Подавление фактора некроза опухоли по сравнению с ритуксимабом у пациентов с ревматоидным артритом, которым требуется биологическое лечение (ОРБИТ): открытое рандомизированное контролируемое исследование не меньшей эффективности.Ланцет. 2016; 388: 239–247.
    68. Коулман М., Ламмерс П.Е., Чичери Ф., Якобс И.А. Роль биоаналогов ритуксимаба и ритуксимаба в диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Клин Лимфома Миелома Лейк. 2016; 16: 175–181.
    69. Смолен Дж. С., Хан С., Ван дер Хейде Д. М., Эмери П., Батон Дж. М., Кистоун Е. и др. Рентгенологические изменения у пациентов с ревматоидным артритом, достигающих различных состояний активности болезни при монотерапии метотрексатом и инфликсимабом плюс метотрексат: влияние ремиссии и блокады фактора некроза опухоли.Ann Rheum Dis. 2009; 68: 823–827.
    70. Скотт Д.Л., Симмонс Д.П., Коултон Б.Л., Поперт А.Дж. Отдаленный результат лечения ревматоидного артрита: результаты через 20 лет. Ланцет. 1987; 1: 1108–1111.
    71. van der Heijde DM, van Riel PL, van Leeuwen MA, van ‘t Hof MA, van Rijswijk MH, van de Putte LB. Факторы прогноза рентгенологического повреждения и физической инвалидности при раннем ревматоидном артрите. Проспективное катамнестическое исследование 147 пациентов. Br J Rheumatol. 1992; 31: 519–525.
    72. van Leeuwen MA, van Rijswijk MH, Sluiter WJ, van Riel PL, Kuper IH, van de Putte LB, et al.Индивидуальная взаимосвязь между прогрессированием радиологического повреждения и острой фазой ответа при раннем ревматоидном артрите. На пути к развитию системы поддержки принятия решений. J Rheumatol. 1997; 24: 20–27.
    73. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, van Zeben D, Kerstens PJ, Hazes JM, et al. Сравнение стратегий лечения раннего ревматоидного артрита: рандомизированное исследование. Ann Intern Med. 2007; 146: 406–415.
    74. Кили П., Уолш Д., Уильямс Р., Янг А. Сеть раннего ревматоидного артрита.Исход у пациентов с ревматоидным артритом, продолжающих традиционную терапию умеренной активности заболевания — сеть раннего РА (ERAN). Ревматология (Оксфорд). 2011; 50: 926–931.
    75. Сипер Дж., Ленертс Дж., Волленхаупт Дж., Рудвалейт М., Мазуров В.И., Мясутова Л. и др. Эффективность и безопасность инфликсимаба плюс напроксен по сравнению с одним напроксеном у пациентов с ранним активным аксиальным спондилоартритом: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования INFAST, часть 1. Ann Rheum Dis. 2014; 73: 101–107.
    76. Сонг И.Х., Поддубный Д.А., Рудвалейт М., Сипер Дж. Преимущества и риски лечения анкилозирующего спондилита нестероидными противовоспалительными препаратами. Ревматоидный артрит. 2008; 58: 929–938.
    77. Callhoff J, Sieper J, Weiß A, Zink A, Listing J. Эффективность блокаторов TNFα у пациентов с анкилозирующим спондилитом и нерадиографическим аксиальным спондилоартритом: метаанализ. Ann Rheum Dis. 2015; 74: 1241–1248.
    78. Мачадо М.А., Барбоса М.М., Алмейда А.М., де Араужо В.Э., Какехаси А.М., Андраде Е.И. и др.Лечение анкилозирующего спондилита блокаторами ФНО: метаанализ. Rheumatol Int. 2013; 33: 2199–2213.
    79. Максвелл Л.Дж., Зохлинг Дж., Бунен А., Сингх Дж. А., Верас М.М., Танджонг Гогому Э. и др. Ингибиторы ФНО-альфа при анкилозирующем спондилите. Кокрановская база данных Syst Rev.2015; (4): CD005468.
    80. Rudwaleit M, Rødevand E, Holck P, Vanhoof J, Kron M, Kary S, et al. Адалимумаб эффективно снижает частоту обострений переднего увеита у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом: результаты проспективного открытого исследования.Ann Rheum Dis. 2009; 68: 696–701.
    81. Kornbluth A, Sachar DB. Комитет по параметрам практики Американского колледжа гастроэнтерологии. Рекомендации по практике язвенного колита у взрослых: Американский колледж гастроэнтерологии, Комитет по параметрам практики. Am J Gastroenterol. 2010; 105: 501–523. викторина 524.
    82. Ли Э., Линдстрём У., Зверкова-Сандстрём Т., Ольсен И.С., Форсблад-д’Элия Х., Асклинг Дж. И др. Лечение ингибиторами фактора некроза опухолей и возникновение переднего увеита при анкилозирующем спондилите: результаты Шведского регистра биологических препаратов.Ann Rheum Dis. 2017; 76: 1515–1521.
    83. Лихтенштейн Г.Р., Лофтус Э.В. мл., Исаакс К.Л., Регейро М.Д., Герсон Л.Б., Сэндс Б.Э. Коррекция: Клинические рекомендации ACG: лечение болезни Крона у взрослых. Am J Gastroenterol. 2018; 113: 1101.
    84. Hueber W., Sands BE, Lewitzky S, Vandemeulebroecke M, Reinisch W., Higgins PD, et al. Секукинумаб, человеческое моноклональное антитело против IL-17A, для лечения умеренной и тяжелой болезни Крона: неожиданные результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.Кишечник. 2012; 61: 1693–1700.
    85. Баэтен Д., Сипер Дж., Браун Дж., Баралиакос Х, Дугадос М., Эмери П. и др. Секукинумаб, ингибитор интерлейкина-17А, при анкилозирующем спондилите. N Engl J Med. 2015; 373: 2534–2548.
    86. Сипер Дж., Деодхар А., Марзо-Ортега Х., Элион Дж. А., Бланко Р., Джуй-Ченг Т. и др. Эффективность секукинумаба у субъектов с активным анкилозирующим спондилитом у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом, ранее не получавших анти-TNF и получавших анти-TNF: результаты исследования MEASURE 2. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 571–592.
    87. Павелка К., Кивиц А., Докупилова Е., Бланко Р., Марадиага М., Тахир Х. и др.Эффективность, безопасность и переносимость секукинумаба у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 3, ИЗМЕРЕНИЕ 3. Arthritis Res Ther. 2017; 19: 285.
    88. Деодхар А., Поддубный Д., Пачеко-Тена С., Сальварани С., Леспессайль Е., Рахман П. и др. Эффективность и безопасность иксекизумаба при лечении рентгенологического аксиального спондилоартрита: шестнадцатинедельные результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы III у пациентов с предшествующим неадекватным ответом или непереносимостью ингибиторов фактора некроза опухоли.Arthritis Rheumatol. 2019; 71: 599–611.
    89. van der Heijde D, Cheng-Chung Wei J, Dougados M, Mease P, Deodhar A, Maksymowych WP и др. Иксекизумаб, антагонист интерлейкина-17A при лечении анкилозирующего спондилита или рентгенологического аксиального спондилоартрита у пациентов, ранее не получавших биологических модифицирующих болезнь противоревматических препаратов (COAST-V): 16-недельные результаты рандомизированного, двойного слепого, активного исследования фазы 3 -контролируемое и плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. 2018; 392: 2441–2451.
    90. Бредвельд ФК, Вайсман М.Х., Кавано А.Ф., Коэн С.Б., Павелка К., ван Волленховен Р. и др. Исследование PREMIER: многоцентровое рандомизированное двойное слепое клиническое испытание комбинированной терапии адалимумабом и метотрексатом по сравнению с одним метотрексатом или одним адалимумабом у пациентов с ранним агрессивным ревматоидным артритом, не получавших ранее лечения метотрексатом. Ревматоидный артрит. 2006; 54: 26–37.
    91. Скотт И.К., Ибрагим Ф., Симпсон Г., Ковальчик А., Уайт-Алао Б., Хассел А. и др.Рандомизированное исследование по оценке анакинры при раннем активном ревматоидном артрите. Clin Exp Rheumatol. 2016; 34: 88–93.
    92. Чой М., Хён М.К., Чой С., Чое Х.Дж., Ли С.И., Сон К.М. и др. Сравнительная эффективность биологических агентов у пациентов с резистентным к метотрексату ревматоидным артритом: сравнение байесовской смешанной терапии. Korean J Intern Med. 2017; 32: 536–547.
    93. van der Heijde D, Klareskog L, Landewé R, Bruyn GA, Cantagrel A, Durez P, et al. Ремиссия заболевания и стойкая остановка рентгенологического прогрессирования при применении комбинации этанерцепта и метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом.Ревматоидный артрит. 2007; 56: 3928–3939.
    94. Эмери П., Дженовезе М.С., ван Волленховен Р., Шарп Дж. Т., Патра К., Сассо Э. Х. Меньшее радиографическое прогрессирование при применении адалимумаба плюс метотрексат по сравнению с монотерапией метотрексатом по всему спектру клинического ответа при раннем ревматоидном артрите. J Rheumatol. 2009; 36: 1429–1441.
    95. Бурместер Г. Р., Ригби В. Ф., ван Волленховен Р. Ф., Кей Дж., Рубберт-Рот А., Кельман А. и др. Тоцилизумаб при раннем прогрессирующем ревматоидном артрите: ФУНКЦИЯ, рандомизированное контролируемое исследование.Ann Rheum Dis. 2016; 75: 1081–1091.
    96. Пэк Х.Дж., Лим MJ, Пак В., Пак С.Х., Шим С.К., Ю Д.Х. и др. Эффективность и безопасность тоцилизумаба у корейских пациентов с активным ревматоидным артритом. Korean J Intern Med. 2019; 34: 917–931.
    97. Канеко Ю., Ацуми Т., Танака Ю., Ину М., Кобаяси-Хараока Х., Амано К. и др. Сравнение добавления тоцилизумаба к метотрексату с переходом на тоцилизумаб у пациентов с ревматоидным артритом с неадекватным ответом на метотрексат: 52-недельные результаты проспективного рандомизированного контролируемого исследования (исследование SURPRISE).Ann Rheum Dis. 2016; 75: 1917–1923.
    98. Дугадос М., Киссель К., Конаган П.Г., Мола Е.М., Шетт Г., Герли Р. и др. Клинические, рентгенографические и иммуногенные эффекты после 1 года лечения ревматоидным артритом на основе тоцилизумаба: исследование ACT-RAY. Ann Rheum Dis. 2014; 73: 803–809.

    99. Майни Р.Н., Бридвелд ФК, Калден Дж. Р., Смолен Дж. С., Дэвис Д., Макфарлейн Дж. Д. и др. Терапевтическая эффективность многократных внутривенных инфузий моноклонального антитела против фактора некроза опухоли альфа в сочетании с еженедельной низкой дозой метотрексата при ревматоидном артрите.Ревматоидный артрит. 1998; 41: 1552–1563.

    100. Burmester GR, Kivitz AJ, Kupper H, Arulmani U, Florentinus S, Goss SL, et al. Эффективность и безопасность возрастающей дозы метотрексата в комбинации с адалимумабом: рандомизированное исследование CONCERTO. Ann Rheum Dis. 2015; 74: 1037–1044.

    101. Странгфельд А., Хирсе Ф., Кекоу Дж., Фон Хайнубер Ю., Тони Х.П., Докхорн Р. и др. Сравнительная эффективность ингибиторов фактора некроза опухолей альфа в комбинации с метотрексатом или лефлуномидом.Ann Rheum Dis. 2009; 68: 1856–1862.

    102. Burmester GR, Mariette X, Montecucco C, Monteagudo-Sáez I., Malaise M, Tzioufas AG, et al. Адалимумаб отдельно и в комбинации с противоревматическими препаратами, модифицирующими заболевание, для лечения ревматоидного артрита в клинической практике: исследование в исследовании активного ревматоидного артрита (ReAct). Ann Rheum Dis. 2007; 66: 732–739.
    103. Ли Е.К., Гриффит Дж.Ф., Ли В.В., Ван Й.X, Ли Т.К., Ли К.К. и др. Краткосрочная эффективность комбинации метотрексата и инфликсимаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом: корреляция клинической и магнитно-резонансной томографии.Ревматология (Оксфорд). 2008; 47: 1358–1363.
    104. Марцо-Ортега Х., МакГонагл Д., Джарретт С., Хогеберг Г., Хенсор Э., О’Коннор П. и др. Инфликсимаб в комбинации с метотрексатом при активном анкилозирующем спондилите: клиническое и визуализирующее исследование. Ann Rheum Dis. 2005; 64: 1568–1575.
    105. Шоэлс М., Алетаха Д., Смолен Дж. С., Вонг Дж. Б. Сравнительная эффективность и безопасность вариантов биологического лечения после неэффективности ингибитора фактора некроза опухоли α при ревматоидном артрите: систематический обзор и непрямой попарный метаанализ.Ann Rheum Dis. 2012; 71: 1303–1308.
    106. Manders SH, Kievit W., Adang E, Brus HL, Moens HJ, Hartkamp A, et al. Экономическая эффективность лечения ревматоидным артритом абатацептом, ритуксимабом и TNFi после предыдущей неудачи лечения TNFi: прагматичное многоцентровое рандомизированное исследование. Arthritis Res Ther. 2015; 17: 134.
    107. Торренте-Сегарра В., Акоста Перейра А., Морла Р., Руис Дж. М., Клавагера Т., Фигулс Р. и др. Исследование VARIAR: оценка краткосрочной эффективности и безопасности ритуксимаба по сравнению с антагонистами фактора некроза опухоли альфа в качестве лекарственной терапии второй линии у пациентов с ревматоидным артритом, резистентных к антагонистам первого фактора некроза опухоли альфа.Reumatol Clin. 2016; 12: 319–322.
    108. Смолен Дж. С., Бурместер Г. Р., Комб Б., Кертис Дж. Р., Холл С., Харауи Б. и др. Прямое сравнение цертолизумаба пегола и адалимумаба при ревматоидном артрите: результаты 2-летней эффективности и безопасности рандомизированного исследования EXXELERATE. Ланцет. 2016; 388: 2763–2774.
    109. Кармона Л., Ортиз А., Абад Массачусетс. Насколько хорошо переключаться между биологическими препаратами? Систематический обзор литературы. Acta Reumatol Port. 2007; 32: 113–128.

    110. Хайрих К.Л., Лант М., Уотсон К.Д., Симмонс Д.П., Силман А.Дж..Регистр биологических препаратов Британского общества ревматологов. Результаты после перехода с одного агента фактора некроза опухоли альфа на второй агент фактора некроза опухоли альфа у пациентов с ревматоидным артритом: результаты крупного национального когортного исследования в Великобритании. Ревматоидный артрит. 2007; 56: 13–20.

    111. Капорали Р., Сарци-Путтини П., Атзени Ф., Горла Р., Филиппини М., Марчесони А. и др. Смена антагонистов TNF-альфа при ревматоидном артрите: опыт реестра LORHEN. Аутоиммунный Rev.2010; 9: 465–469.
    112. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, Möller B, Walker UA, Courvoisier D, et al. Какая подгруппа пациентов с ревматоидным артритом выигрывает от перехода на ритуксимаб по сравнению с альтернативными препаратами против фактора некроза опухоли (TNF) после предыдущей неудачи с препаратом против TNF? Ann Rheum Dis. 2010; 69: 387–393.
    113. Gottenberg JE, Brocq O, Perdriger A, Lassoued S, Berthelot JM, Wendling D, et al. Биологический препарат, не нацеленный на TNF, по сравнению со вторым препаратом против TNF для лечения ревматоидного артрита у пациентов с недостаточным ответом на первый препарат против TNF: рандомизированное клиническое испытание.ДЖАМА. 2016; 316: 1172–1180.
    114. Ли Э., ван дер Хейде Д., Улиг Т., Миккельсен К., Рёдеванд Э., Колдингснес В. и др. Эффективность переключения между ингибиторами ФНО при анкилозирующем спондилите: данные из регистра NOR-DMARD. Ann Rheum Dis. 2011; 70: 157–163.
    115. Деодхар А., Ю. Д. Смена ингибиторов фактора некроза опухоли в лечении аксиального спондилоартрита. Semin Arthritis Rheum. 2017; 47: 343–350.
    116. Рудвалейт М., Ван ден Бош Ф., Крон М., Кэри С., Куппер Х. Эффективность и безопасность адалимумаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом или псориатическим артритом и история терапии противоопухолевым фактором некроза.Arthritis Res Ther. 2010; 12: R117.
    117. Спадаро А., Пунци Л., Марчесони А., Лубрано Е., Матье А., Кантини Ф. и др. Переход с инфликсимаба или этанерцепта на адалимумаб у резистентных или непереносимых пациентов со спондилоартритом: 4-летнее исследование. Ревматология (Оксфорд). 2010; 49: 1107–1111.
    118. Смолен Дж. С., Бридвелд ФК, Бурместер Г. Р., Бикерк В., Дугадос М., Эмери П. и др. Целевое лечение ревматоидного артрита: обновление 2014 г. рекомендаций международной целевой группы. Ann Rheum Dis.2016; 75: 3–15.
    119. Смолен Дж. С., Шолс М., Браун Дж., Дугадос М., Фицджеральд О., Гладман Д. Д. и др. Лечение аксиального спондилоартрита и периферического спондилоартрита, особенно псориатического артрита, с целью: обновление рекомендаций международной целевой группы в 2017 г. Ann Rheum Dis. 2018; 77: 3–17.

    120. Мичич Д., Комаки Ю., Алаванджа А., Рубин Д. Т., Сакураба А. Риск рецидива рака среди лиц, подвергшихся терапии противоопухолевым фактором некроза: систематический обзор и метаанализ наблюдательных исследований.J Clin Gastroenterol. 2019; 53: e1 – e11.

    121. Вадстрём Х., Фриселл Т., Асклинг Дж. Исследовательская группа по антиревматической терапии в Швеции (ARTIS). ARTIS) Учебная группа. Злокачественные новообразования у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ингибиторами фактора некроза опухолей, тоцилизумабом, абатацептом или ритуксимабом в клинической практике: общенациональное когортное исследование из Швеции. JAMA Intern Med. 2017; 177: 1605–1612.
    122. de La Forest Divonne M, Gottenberg JE, Salliot C. Безопасность биологических DMARD у пациентов с РА в реальной жизни: систематический обзор литературы и метаанализ биологических регистров.Костный сустав позвоночника. 2017; 84: 133–140.
    123. Чунг Э.С., Пакер М., Ло К.Х., Фасанмаде А.А., Виллерсон Дж. Т.. Анти-TNF терапия против исследователей застойной сердечной недостаточности. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование инфликсимаба, химерного моноклонального антитела к фактору некроза опухоли альфа, у пациентов с сердечной недостаточностью от умеренной до тяжелой: результаты терапии анти-TNF против застойной сердечной недостаточности (ATTACH ) пробный. Тираж. 2003; 107: 3133–3140.
    124. Диксон В.Г., Уотсон К.Д., Лант М., Мерсер Л.К., Хайрих К.Л., Симмонс Д.П.Влияние терапии противоопухолевым фактором некроза на заболеваемость раком у пациентов с ревматоидным артритом, у которых ранее было злокачественное новообразование: результаты из Регистра биологических препаратов Британского общества ревматологии. Arthritis Care Res (Хобокен). 2010; 62: 755–763.
    125. Раашу П., Симард Дж. Ф., Холмквист М., Асклинг Дж. Исследовательская группа ARTIS. Ревматоидный артрит, терапия противоопухолевым фактором некроза и риск злокачественной меланомы: общенациональное популяционное проспективное когортное исследование из Швеции. BMJ.2013; 346: f1939.
    126. Раашу П., Фризелл Т., Асклинг Дж. Исследовательская группа ARTIS. Терапия ингибиторами ФНО и риск рецидива рака груди у пациентов с ревматоидным артритом: общенациональное когортное исследование. Ann Rheum Dis. 2015; 74: 2137–2143.
    127. Юн Х., Се Ф., Делзелл Э., Чен Л., Левитан Э.Б., Льюис Дж. Д. и др. Риск госпитализированной инфекции у пациентов с ревматоидным артритом, получающих биопрепараты после перенесенной инфекции во время лечения анти-TNF терапией. Ann Rheum Dis. 2015; 74: 1065–1071.
    128. Денис Б., Лефорт А., Флипо Р.М., Тубах Ф., Леманн М., Раво П. и др. Долгосрочное наблюдение за пациентами с туберкулезом как осложнением терапии антагонистами фактора некроза опухоли (TNF) -альфа: безопасное возобновление терапии блокаторами TNF-альфа после соответствующего противотуберкулезного лечения. Clin Microbiol Infect. 2008; 14: 183–186.
    129. Toussirot E, Pertuiset E, Sordet C, Augé B, Wendling D, Pallot-Pradès B и др. Безопасность ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом с тяжелой или рецидивирующей бактериальной инфекцией в анамнезе: обсервационное исследование 30 случаев в повседневной практике.Костный сустав позвоночника. 2010; 77: 142–145.
    130. Доран М.Ф., Кроусон К.С., Понд Г.Р., О’Фаллон В.М., Габриэль С.Е. Частота инфицирования у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению с контрольной группой: популяционное исследование. Ревматоидный артрит. 2002; 46: 2287–2293.
    131. Bernatsky S, Habel Y, Rahme E. Наблюдательные исследования инфекций при ревматоидном артрите: метаанализ антагонистов фактора некроза опухолей. J Rheumatol. 2010; 37: 928–931.
    132. Сингх Дж. А., Кэмерон С., Нурбалучи С., Каллис Т., Такер М., Кристенсен Р. и др.Риск серьезной инфекции при биологическом лечении пациентов с ревматоидным артритом: систематический обзор и метаанализ. Ланцет. 2015; 386: 258–265.
    133. Kivitz AJ, Schechtman J, Texter M, Fichtner A, de Longueville M, Chartash EK. Ответы на вакцины у пациентов с ревматоидным артритом, получавших цертолизумаб пегол: результаты простого слепого рандомизированного исследования фазы IV. J Rheumatol. 2014; 41: 648–657.
    134. Bingham CO 3rd, Rizzo W., Kivitz A, Hassanali A, Upmanyu R, Klearman M.Гуморальный иммунный ответ на вакцины у пациентов с ревматоидным артритом, получавших тоцилизумаб: результаты рандомизированного контролируемого исследования (VISARA). Ann Rheum Dis. 2015; 74: 818–822.
    135. Bingham CO 3rd, Looney RJ, Deodhar A, Halsey N, Greenwald M, Codding C, et al. Иммунизационные ответы у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб: результаты контролируемого клинического исследования. Ревматоидный артрит. 2010; 62: 64–74.
    136. Кейн Дж. Л., Кивиц А. Дж., Бирбара С., Ло А. Ю.. Иммунные ответы после введения гриппа и пневмококковой вакцины пациентам с ревматоидным артритом, получающим адалимумаб.J Rheumatol. 2007; 34: 272–279.
    137. Вишванатан С., Кинан Г.Ф., Бейкер Д.Г., Левинсон А.И., Вагнер К.Л. Ответ на пневмококковую вакцину у пациентов с ранним ревматоидным артритом, получающих инфликсимаб плюс метотрексат или только метотрексат. J Rheumatol. 2007; 34: 952–957.
    138. Идзуми Ю., Акадзава М., Акеда Ю., Тохма С., Хирано Ф., Идегучи Х. и др. 23-валентная пневмококковая полисахаридная вакцина для пациентов с ревматоидным артритом: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.Arthritis Res Ther. 2017; 19:15.
    139. Мигита К., Акеда Ю., Акадзава М., Тохма С., Хирано Ф., Идегучи Х. и др. Влияние абатацепта на иммуногенность 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (PPSV23) у пациентов с ревматоидным артритом. Arthritis Res Ther. 2015; 17: 357.
    140. Элькаям О., Ярон М., Каспи Д. Безопасность и эффективность вакцинации против гепатита В у пациентов с ревматоидным артритом. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 623–625.
    141. Гетестам Скорпен С., Хельценбейн М., Тинкани А., Фишер-Бец Р., Элефант Е., Чемберс С. и др.EULAR указывает на необходимость использования противоревматических препаратов до беременности, а также во время беременности и кормления грудью. Ann Rheum Dis. 2016; 75: 795–810.
    142. Казанова М.Дж., Чапарро М., Доменек Э., Баррейро-де Акоста М., Бермеджо Ф., Иглесиас Э. и др. Безопасность тиопуринов и препаратов против TNF-α во время беременности у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Am J Gastroenterol. 2013; 108: 433–440.
    143. Виктиль К.К., Энгеланд А., Фуру К. Результаты применения противоревматических препаратов до и во время беременности: когортное исследование среди 150 000 беременных женщин и будущих отцов.Scand J Rheumatol. 2012; 41: 196–201.
    144. Cooper WO, Cheetham TC, Li DK, Stein CM, Callahan ST, Morgan TM, et al. Краткий отчет: Риск неблагоприятных исходов для плода, связанных с иммуносупрессивными препаратами при хронических иммуноопосредованных заболеваниях во время беременности. Arthritis Rheumatol. 2014; 66: 444–450.
    145. Бортлик М., Мачкова Н., Дурикова Д., Маликова К., Хрдлицкая Л., Лукас М. и др. Беременность и исход новорожденного у матерей с воспалительными заболеваниями кишечника, получавших терапию анти-TNF-α во время беременности: трехцентровое исследование.Сканд Дж Гастроэнтерол. 2013; 48: 951–958.
    146. Диав-Цитрин О., Отчеретянский-Володарский А., Шехтман С., Орной А. Исход беременности после гестационного воздействия ингибиторов ФНО-альфа: проспективное сравнительное обсервационное исследование. Reprod Toxicol. 2014; 43: 78–84.
    147. Ферстаппен С.М., Кинг Й., Ватсон К.Д., Симмонс Д.П., Хайрих К.Л. Консорциум центров управления BSRBR. Регистр биологических препаратов BSR. Анти-TNF-терапия и беременность: результаты 130 беременностей в Регистре биологических препаратов Британского общества ревматологии.Ann Rheum Dis. 2011; 70: 823–826.
    148. Weber-Schoendorfer C, Oppermann M, Wacker E, Bernard N, Beghin D, Cuppers-Maarschalkerweerd B, et al. сеть французских центров фармаконадзора. Исход беременности после терапии ингибитором TNF-α в течение первого триместра: проспективное многоцентровое когортное исследование. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80: 727–739.
    149. Махадеван У., Вольф Д.К., Дубинский М., Корто А., Ли С.Д., Сигел К.А. и др. Плацентарный перенос агентов противоопухолевого фактора некроза у беременных с воспалительным заболеванием кишечника.Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2013; 11: 286–292. викторина e24.
    150. Шницлер Ф, Фиддер Х, Ферранте М, Балет V, Номан М, Ван Аше Дж и др. Исход беременности у женщин с воспалительным заболеванием кишечника, получавших терапию противоопухолевым фактором некроза. Воспаление кишечника. 2011; 17: 1846–1854.
    151. Сейрафи М., де Врой Б., Амиот А., Сексик П., Роблин Х, Аллез М. и др. Факторы, связанные с исходом беременности у женщин с воспалительным заболеванием кишечника, получавших анти-TNF. Алимент Pharmacol Ther.2014; 40: 363–373.
    152. Луу М., Бензенин Э., Дорет М., Михилс С., Баркун А., Деганд Т. и др. Постоянное применение анти-TNFα на протяжении всей беременности: возможные осложнения для матери, но не для плода. Ретроспективная когорта во Французской национальной базе данных медицинского страхования (EVASION). Am J Gastroenterol. 2018; 113: 1669–1677.
    153. Комото С., Мотоя С., Нишиваки Ю., Мацуи Т., Кунисаки Р., Мацуока К. и др. Исход беременности у женщин с воспалительным заболеванием кишечника, получавших противоопухолевый фактор некроза и / или терапию тиопурином: многоцентровое исследование из Японии.Intest Res. 2016; 14: 139–145.
    154. Ai JW, Zhang S, Ruan QL, Yu YQ, Zhang BY, Liu QH и др. Риск туберкулеза у пациентов с ревматоидным артритом, леченных антагонистом фактора некроза опухоли-α: метаанализ как рандомизированных контролируемых исследований, так и исследований реестра / когорт. J Rheumatol. 2015; 42: 2229–2237.
    155. Солович И., Сестер М., Гомес-Рейно Дж. Дж., Ридер Х. Л., Элерс С., Милберн Х. Дж. И др. Риск туберкулеза, связанный с терапией антагонистами фактора некроза опухоли: консенсусное заявление TBNET.Eur Respir J. 2010; 36: 1185–1206.
    156. Чо К.С. Борьба с туберкулезом в Республике Корея. Эпидемиол. Здоровье. 2018; 40: e2018036.
    157. Кан Я.А., Ли Х.В., Юн Х.И., Чо Б, Хан С.К., Шим Ю.С. и др. Расхождение между туберкулиновой кожной пробой и гамма-анализом цельной крови для диагностики латентной туберкулезной инфекции в стране с промежуточным бременем туберкулеза. ДЖАМА. 2005; 293: 2756–2761.
    158. Юнг С.М., Джу Дж.Х., Парк М.С., Квок С.К., Парк К.С., Ким Х.Й. и др. Риск туберкулеза у пациентов, получающих терапию противоопухолевым фактором некроза: общенациональное исследование в Южной Корее, стране с промежуточным бременем туберкулеза.Int J Rheum Dis. 2015; 18: 323–330.
    159. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, Allanore Y, Goupille P, Bréban M, et al. Риск туберкулеза выше при терапии моноклональными антителами против фактора некроза опухоли, чем при терапии рецепторами растворимого фактора некроза опухоли: трехлетнее проспективное французское исследование нацелено на переносимость реестра биотерапевтических препаратов. Ревматоидный артрит. 2009; 60: 1884–1894.
    160. Диксон В.Г., Хайрих К.Л., Уотсон К.Д., Лант М., Галлоуэй Дж., Устяновски А., Симмонс Д.П. Консорциум центров управления B S R B R.Регистр биологических препаратов BSR. Лекарственный риск туберкулеза у пациентов с ревматоидным артритом, получающих терапию анти-TNF: результаты Регистра биологических препаратов Британского общества ревматологии (BSRBR). Ann Rheum Dis. 2010; 69: 522–528.
    161. Кантини Ф., Никколи Л., Голетти Д. Риск туберкулеза у пациентов, получавших лечение с помощью целевых биопрепаратов, не являющихся противоопухолевыми факторами некроза опухоли-α (TNF-α), и недавно лицензированных ингибиторов TNF-α: данные клинических испытаний и национальных регистров. J Rheumatol Suppl. 2014; 91: 56–64.

    162. Корейские центры по контролю и профилактике заболеваний. Четвертое корейское национальное исследование здоровья и питания (KNHANES IV). Седжонг: Министерство здравоохранения и социального обеспечения; 2012 г.

    163. Ли Й.Х., Бэ СК, Сон Г.Г. Реактивация вируса гепатита B у HBsAg-позитивных пациентов с ревматическими заболеваниями, получающих терапию противоопухолевым фактором некроза или DMARD. Int J Rheum Dis. 2013; 16: 527–531.
    164. Перес-Альварес Р., Диас-Лагарес С., Гарсия-Эрнандес Ф., Лопес-Росес Л., Брито-Зерон П., Перес-де-Лис М. и др.Реактивация вируса гепатита B (HBV) у пациентов, получающих терапию, направленную на фактор некроза опухоли (TNF): анализ 257 случаев. Медицина (Балтимор). 2011; 90: 359–371.
    165. Niitsu N, Hagiwara Y, Tanae K, Kohri M, Takahashi N. Проспективный анализ реактивации вируса гепатита B у пациентов с диффузной большой B-клеточной лимфомой после комбинированной химиотерапии ритуксимабом. J Clin Oncol. 2010; 28: 5097–5100.
    166. Dong HJ, Ni LN, Sheng GF, Song HL, Xu JZ, Ling Y. Риск реактивации вируса гепатита B (HBV) у пациентов с неходжкинской лимфомой, получающих химиотерапию ритуксимабом: метаанализ.J Clin Virol. 2013; 57: 209–214.
    167. Kim SJ, Hsu C, Song YQ, Tay K, Hong XN, Cao J, et al. Реактивация вируса гепатита В у пациентов с В-клеточной лимфомой, получавших ритуксимаб: анализ Азиатской группы исследования лимфомы. Eur J Cancer. 2013; 49: 3486–3496.
    168. Hsu C, Tsou HH, Lin SJ, Wang MC, Yao M, Hwang WL, et al. Вызванная химиотерапией реактивация гепатита B у пациентов с лимфомой с разрешенной инфекцией HBV: проспективное исследование. Гепатология. 2014; 59: 2092–2100.
    169. Hsu CS, Lang HC, Huang KY, Lin HH, Chen CL.Ассоциация ревматоидного артрита и инфекции гепатита B: общенациональное вложенное исследование случай-контроль с 1999 по 2009 год на Тайване. Медицина (Балтимор). 2016; 95: e3551.
    170. Chen XQ, Peng JW, Lin GN, Li M, Xia ZJ. Влияние профилактического применения ламивудина на реактивацию вируса гепатита В у HBsAg-положительных пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, находящихся на длительной терапии ритуксимабом. Med Oncol. 2012; 29: 1237–1241.
    171. Hsu C, Hsiung CA, Su IJ, Hwang WS, Wang MC, Lin SF, et al.Пересмотр профилактического применения ламивудина для реактивации химиотерапевтического гепатита В при неходжкинской лимфоме: рандомизированное исследование. Гепатология. 2008; 47: 844–853.
    172. Росси Г., Пелиццари А., Мотта М., Пуоти М. Первичная профилактика ламивудином реактивации вируса гепатита В у хронических носителей HbsAg с лимфоидными злокачественными новообразованиями, леченных химиотерапией. Br J Haematol. 2001; 115: 58–62.
    173. Раффайнер Б., Грисан Э., Ботсиос С., Страмар Р., Риццо Дж., Бернарди Л. и др. Степень и локализация энергетического допплера позволяют прогнозировать прогрессирование повреждения у пациентов с ревматоидным артритом в клинической ремиссии противоопухолевым фактором некроза α.Ревматология (Оксфорд). 2017; 56: 1320–1325.
    174. Юнг С.М., Квок С.К., Джу Дж. Х., Пак Й.Б., Пак Ш. Риск злокачественного новообразования у пациентов с ревматоидным артритом после терапии противоопухолевым фактором некроза: результаты на основе данных о заявках Национального медицинского страхования Кореи. Korean J Intern Med. 2019; 34: 669–677.
    175. Смолен Дж. С., Алетаха Д., Бартон А., Бурместер Г. Р., Эмери П., Файрестейн Г. С. и др. Ревматоидный артрит. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4: 18001.
    176. Navarro-Compán V, Smolen JS, Huizinga TW, Landewé R, Ferraccioli G, da Silva JA, et al.Показатели качества при ревматоидном артрите: результаты из базы данных МЕТЕОР. Ревматология (Оксфорд). 2015; 54: 1630–1639.

    Эффективность разделенного на травы прижигания пупка для исходов беременности у пациенток с рецидивирующей неудачей имплантации, подвергающихся экстракорпоральному оплодотворению и переносу эмбриона: протокол исследования для рандомизированного контролируемого исследования

    Предпосылки

    Рецидивирующая неудача имплантации (RIF) в большинстве случаев у пациентов, подвергающихся экстракорпоральному оплодотворению и переносу эмбриона (ЭКО-ЭТ), причиной являются различные факторы, такие как возраст матери, качество эмбриона, восприимчивость эндометрия (ER) и иммунитет.Заболеваемость РИФ обычно составляет от 5 до 10%. Предыдущие исследования показали, что прижигание пупка, разделенное на травы, является одним из методов лечения иглоукалыванием, оказывающим положительное влияние на беременность. Однако о его применении для лечения РИФ не сообщалось. Таким образом, это исследование было направлено на изучение эффективности прижигания пупка с разделением трав на улучшение результатов переноса замороженных эмбрионов (FET) у пациентов с RIF.

    Методы

    В этом исследовании было проведено рандомизированное контролируемое исследование (РКИ).Планируется набрать 210 пациентов, проходящих RIF для FET из дочерней больницы Шаньдунского университета традиционной китайской медицины, и случайным образом разделить их на группу лечения и контрольную группу в соотношении 1: 1. Пациентка из лечебной группы будет лечиться прижиганием пупка с разделением на травы один раз в неделю в течение трех последовательных менструальных циклов. Во время четвертого менструального цикла будет стимулироваться подготовка эндометрия перед переносом эмбриона. В контрольной группе в течение 3 менструальных циклов вмешательство не проводится.Однако в четвертом менструальном цикле будет вызван искусственный цикл для подготовки эндометрия перед переносом эмбриона. Результат зачатия будет зарегистрирован через 3 месяца наблюдения. Первичный результат будет оцениваться как частота продолжающейся беременности по сравнению с контрольной группой. Вторичные исходы включают тип эндометрия, индекс резистентности (RI), индекс пульсации (PI) двусторонней маточной артерии, эндометриальный кровоток, эстрадиол в сыворотке (E2), прогестерон (P), биохимическую частоту наступления беременности, частоту имплантации и частоту клинической беременности.

    Обсуждение

    Если результаты подтвердят, что разделенное на травы прижигание на пупке может улучшить результаты ЭКО-ЭТ у пациентов с РИФ, оно будет рекомендовано для применения в клинической практике.

    Регистрация исследования:

    Китайский регистр клинических испытаний (ChiCTR). Регистрационный номер исследования: ChiCTR2100043954. Зарегистрировано 8 июля 2021 года.

    Ключевые слова

    Прижигание с разделением на травы на пупке, Перенос замороженных эмбрионов, Повторяющаяся неудача имплантации, Традиционная китайская медицина

    Места съемки стрелок — MovieMaps

    Buller Studio
    Переулок за полицией Станция

    Оливер встречается с Лэнсом позади полицейского участка, чтобы обменяться информацией в эпизоде ​​3×02 «Сара».В эпизоде ​​5×07 «Виджиланте» линчеватель оставляет двух преступников на привязи в форме буквы «V». Пайк разговаривает с кем-то по телефону о разведданных, которые Оливер дал ему об Адриане Чейза, когда он ранен загадочной фигурой в эпизоде ​​5×16 «Мат».

    Появляется в 6 дополнительных эпизодах. Просмотр галереи
    Переулок

    Лорел пытается перепрыгнуть Майкла Анкона в переулке, но ее избивают в эпизоде ​​3×03 «Корто Мальтезе». Кертис взламывает уличные камеры, чтобы выследить их добычу в эпизоде ​​5×11 «Второй шанс».Дина встречается с Винсентом, и он дает понять, что хочет снова вместе в эпизоде ​​6×09 «Непримиримые разногласия».

    Появляется в 5 дополнительных эпизодах.
    All for Nothing

    Оливер и Диггл выслеживают Винсента только для того, чтобы обнаружить, что он встречается с другой командой.

    Величайший трюк дьявола

    Черная сирена просыпается в машине Лэнса после того, как он увел ее из театра.

    Курс столкновения

    Команда Дины ищет улики в переулке и обнаруживает следы шин, а позже приходит команда Оливера и обнаруживает след Дины.

    Гильдия Танатоса

    Дина расследует убийство, когда капитан подозрительно отстраняет ее от дела.

    Elseworlds, Part 2

    Кертис предупреждает Diggle об опасности молнии, наблюдая за A.R.G.U.S. операция.

    Просмотр галереи
    Магазин Рори

    Фелисити находит Рори в цехе по металлообработке и пытается убедить его вернуться к команде в эпизоде ​​5×04 «Покаяние». Новобранцы тусуются в магазине Рори и обсуждают откровения об Оливере в эпизоде ​​5×06 «Итак, все начинается».Фелисити навещает Рори в его магазине только для того, чтобы найти, что он собирает вещи, чтобы уйти в эпизоде ​​5×12 «Братва».

    Просмотр галереи
    Сара выстрел

    Сара убита вскоре после разговора с Лорел в эпизоде ​​3×01 «Спокойствие». Мерлин показывает Оливеру кадры убийства, раскрывая стрелка в эпизоде ​​3×09 «Подъем».

    Обзор галереи
    Стрела по улицам

    Команда Стрелка выслеживает членов команды Черча, пытающихся найти место, где содержится Рене в эпизоде ​​5×05 «Человек-мишень».Диггл расспрашивает головореза об убийце в эпизоде ​​5×13 «Призрак пистолета».

    Просмотр галереи
    Переулок за квартирой Оливера

    Слейд ждет снаружи, пока Оливер появится в их поездке в эпизоде ​​6×05 «Возвращение Детстроука».

    Просмотр галереи
    Встреча Контакт

    Сьюзен Уильямс встречается со своим следователем, у которого есть дополнительная информация о действиях Оливера на русском языке, когда он должен был оказаться в ловушке на острове в эпизоде ​​5×12 «Братва».

    Просмотр галереи
    Звездный городок Метро Полиция (парковка)

    Дина пакует свою машину, когда к ней приближается агент Ватсон и предлагает Дину — Черную Канарейку в эпизоде ​​6×05 «Возвращение Детстроука».

    Просмотр галереи
    Избиение призраков

    Оливер побеждает кучу призраков, пытаясь найти местонахождение Фелисити, Теи и Диггла в эпизоде ​​4×09 «Темные воды».

    Просмотр галереи
    Тело Алана Чанга

    Лорел отвлекает полицию, пока Диггл осматривает тело Чанга в эпизоде ​​4×11 «A.W.O.L.».

    Обзор галереи
    Логово торговца наркотиками

    Группа коррумпированных полицейских нападает на некоторых торговцев наркотиками и в конечном итоге убивает другого полицейского в эпизоде ​​4×04 «По ту сторону искупления».

    Просмотр галереи
    Объект улик SCPD

    Лэнс и Чейз сопровождают улики взлома Корд Индастриз в камеру, когда Черч нападает на объект в эпизоде ​​5×04 «Покаяние».

    Просмотр галереи
    Переулок за Big Belly Burger

    На женщину нападает в переулке, и ее спасает Сара, которая затем нападает на женщину в эпизоде ​​4×05 «Haunted».

    Просмотр галереи
    Масео на крыше

    Оливер не убивает Масео на крыше в эпизоде ​​3×20 «Падшие».

    Просмотр галереи
    Русский рынок

    Оливер находит Галину Венедиктову, мать Тайаны, и спрашивает у нее информацию о Константине Коваре в эпизоде ​​5×17 «Капюшон».

    Просмотр галереи
    За пределами ночного клуба

    Лорел останавливает Сару от нападения на другую женщину в клубе, когда Оливер и Теа прибывают в эпизоде ​​4×05 «Призрачные».

    Обзор галереи
    Пасифик Фрипорт

    Команда проникает в охраняемый объект, где были отслежены два других похищенных агента в эпизоде ​​4×11 «A.W.O.L. ».

    Просмотр галереи
    Гараж

    Появляется в категории «Повреждены».

    Просмотр галереи
    Хаб-Сити-Склад

    Оливер, Рене и Кертис выслеживают предполагаемую новую Черную Канарейку на крыше, но она отклоняет их приглашение в эпизоде ​​5×11 «Второй шанс».

    Просмотр галереи
    Пожарная лестница

    Рой шпионит за Ниссой, обыскивая старую квартиру Сары в эпизоде ​​3×04 «Волшебник».

    Обзор галереи
    Opus2

    Тея и Диггл направляются в ночной клуб, чтобы купить наркотики у одного из старых дилеров Теи в эпизоде ​​4×04 «По ту сторону искупления».

    Просмотр галереи
    Прыжок в погоне

    Дикая собака прыгает с одной крыши на другую, преследуя преступника в эпизоде ​​5×02 «Новобранцы».

    Просмотр галереи
    Переулок за баром

    Черная сирена заманивает мужчину на улицу и убивает его своим звуковым криком в эпизоде ​​6×04 «Reversal».

    Просмотр галереи
    AmerTek (переулок)

    Тея становится свидетелем того, как исполнительный директор AmerTek Джанет Кэрролл организовывает продажу оружия Церкви в эпизоде ​​5×02 «Новобранцы».

    Просмотр галереи
    Club XLR8

    Церковь атакована таинственным лучником, который предупреждает его о нападении на Зеленую Стрелу в эпизоде ​​5×02 «Новобранцы».

    Просмотр галереи
    Итальянская кухня Ламбертини

    Трое сбежавших преступников нападают на толпу и находят кого-то, у кого есть информация о тайнике с деньгами в эпизоде ​​5×14 «Пожиратель грехов».

    Просмотр галереи
    За пределами спортзала Wildcats

    Лорел выходит из спортзала и наблюдает за Кэрри Каттер в эпизоде ​​3×06 «Виновен».

    Просмотр галереи
    Занзибар (внешний вид)

    Диггл ждет возле ночного клуба, пока Оливер и Тед Грант ищут внутри в эпизоде ​​3×06 «Виновен».

    Просмотр галереи
    Переулок за лабораторией по наркотикам

    Рене и Эвелин направляются туда, где, по мнению Рене, наркотики производятся для некой «разведки» в эпизоде ​​5×03 «Вопрос доверия».

    Просмотр галереи
    Мина Фаяд в переулке

    Диггл пойман на просмотре Мины Фаяд и попадает в перестрелку в эпизоде ​​4×03 «Восстановление».

    Просмотр галереи
    Крыша прибрежного города

    Оливер бродит вокруг, пытаясь остановить преступников в Кост-Сити во время воспоминаний в эпизоде ​​4×01 «Зеленая стрела».

    Просмотр галереи
    Ратуша Звездного городка

    Тея пытается предотвратить убийство одного из лидеров правительства в эпизоде ​​4×01 «Зеленая стрела», но безуспешно.

    Просмотр галереи
    Переулок ловушек

    Рори связывает одного из бывших соратников Эрика Данна после того, как Эвелин заманивает его в переулок, чтобы получить информацию в эпизоде ​​5×07 «Виджиланте».

    Просмотр галереи
    Крыша

    Эвелин встречается с Прометеем на крыше в эпизоде ​​5×07 «Виджиланте».

    Просмотр галереи
    Аллея позади Хэзелби Гранд

    Диггл следует за Ониксом за отелем и останавливает ее атаку в эпизоде ​​6×03 «Ближайшие родственники».

    Просмотр галереи
    Квартал красных фонарей

    Диггл покупает сомнительную сыворотку в ухоженном переулке, чтобы лечить тремор в эпизоде ​​6×03 «Ближайшие родственники».

    Просмотр галереи
    Переулок

    Фелисити встречает Коджо Кувалда, чтобы согласиться присоединиться к ее хакерскому коллективу в эпизоде ​​5×15 «Борьба с огнем с помощью огня».

    Просмотр галереи
    Convenience Mart

    Диггл получает сообщение о своем брате после того, как поднял подгузники в эпизоде ​​4×20 «Genesis».

    Просмотр галереи
    A.R.G.U.S. Штаб-квартира (на крыше)

    Фелисити, Кертис и Кейтлин установили устройство для стабилизации прорыва над городом под наблюдением Диггла и получили сообщение от Вспышки Земли-90 в эпизоде ​​7×09 «Эльзомиры, часть 2».

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.